腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

　　三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制

　　腫瘤發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)十分復(fù)雜的問題，除了外界致癌因素的作用外，機(jī)體的內(nèi)在因素也起著重要作用，后者包括宿主對腫瘤反應(yīng)，以及腫瘤對宿主的影響。這些內(nèi)在因素是復(fù)雜的，許多問題至今尚未明了，還有待進(jìn)一步研究。機(jī)體的內(nèi)在因素可分為以下幾方面；

　　1．遺傳因素　人類腫瘤是否有遺傳性，以及遺傳因素在人類腫瘤的發(fā)生上究竟起多大的作用？這是人們普遍關(guān)注并不斷深入研究的課題。根據(jù)一些高癌家族系譜的分析,有以下幾種不同情況：

　�。�1）呈常染色顯性遺傳的腫瘤：如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。一些癌前疾病，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉癥、神經(jīng)纖維瘤病等本身不是惡性腫瘤，但惡變率極高，有100％的結(jié)腸家族性多發(fā)性腺瘤性息肉病的病例在50歲以前發(fā)生惡變，成為多發(fā)性結(jié)腸腺癌。這些腫瘤和癌前疾病都屬單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其特點(diǎn)為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。

　�。�2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征：如患Bloom綜合征（先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑及生長發(fā)育障礙）時(shí)易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤；毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥患者多發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外光照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌、磷狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人常伴有某種遺傳缺陷，如免疫缺陷、染色體缺陷和內(nèi)切酶等的缺陷。

　�。�3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要，決定這類腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少常見腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

　　總的說來不同的腫瘤可能有不同遺傳傳遞方式，真正直接遺傳的只是少數(shù)不常見的腫瘤。遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性或傾向性。Kundson(1974)提出二次突變假說（two hit hypothesis）來解釋遺傳性損害在腫瘤發(fā)生中作用。以現(xiàn)代分子生物學(xué)的術(shù)語來描述這一假說是：以視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤例，Rb基因定位于染色體13q14，只有兩條同源染色體上的Rb等位基因都被滅活，即需經(jīng)兩次突變后，才能使腫瘤發(fā)生。在家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒基因組中已經(jīng)存在一個(gè)從父母得到的有缺陷的Rb基因拷貝，另一個(gè)Rb基因拷貝正常的（雜合型），因而只要再有一次體細(xì)胞突變，即可形成腫瘤（純合型）。這種家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的患兒年齡小，雙側(cè)發(fā)病的較多。而在散發(fā)性的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的患兒，由于其兩個(gè)正常的Rb等位基因都要通過體細(xì)胞突變而失活才能發(fā)病，故出現(xiàn)這種病例的可能性只有家族性的萬分之一，而且發(fā)病較晚，多為單側(cè)。

　　2．宿主對腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫惡性轉(zhuǎn)化是由于遺傳基因的改變引起的。有些異�；�因表達(dá)的蛋白可引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，從而使機(jī)體能消滅這些“非已”的轉(zhuǎn)化細(xì)胞。如果沒有這種免疫監(jiān)視機(jī)制，則腫瘤的發(fā)生要比實(shí)際上出現(xiàn)的多得多。關(guān)于腫瘤免疫的研究不僅對腫瘤的發(fā)生有重要的意義。而且為腫瘤的免疫治療指出了方向。

　　（1）腫瘤抗原：引起機(jī)體免疫反應(yīng)的腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的腫瘤特異性抗原；②存在于腫瘤細(xì)胞和某些正常細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原。

　　盡管在腫瘤特異性抗原的研究上花費(fèi)了大量的時(shí)間和精力，企圖尋找某種腫瘤的特異性抗原。但是現(xiàn)已在化學(xué)致癌的動物模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性抗原是個(gè)體獨(dú)特的，即不同個(gè)體中同一種致癌物誘發(fā)的同一組織學(xué)類型的腫瘤有不同的特異性抗原。因此用檢測某種腫瘤特異性抗原來診斷或用某抗體來治療某些腫瘤的可能性在目前尚不存在。腫瘤特異性抗原的個(gè)體獨(dú)特性的原因是，癌變時(shí)癌基因發(fā)生突變的隨機(jī)性引起異常蛋白的隨機(jī)出現(xiàn)，因而無法產(chǎn)生特定的針對某一類腫瘤的抗原。

　　腫瘤相關(guān)抗原在腫瘤中的表達(dá)，推測與遺傳因素的改變有關(guān)。它們又可分為兩類：腫瘤胚胎抗原和腫瘤分化抗原。前者在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不見于成熟組織，但可見于癌變組織。例如在胚胎肝細(xì)胞和肝細(xì)胞性肝癌中出現(xiàn)的甲胎蛋白以及在胚胎組織和結(jié)腸癌中出現(xiàn)的癌胚抗原。后者是指腫瘤細(xì)胞具有的與分化程度有關(guān)的某些抗原。例如前列腺特異抗原見于正常前列腺上皮和前列腺癌細(xì)胞。腫瘤相關(guān)抗原在有關(guān)腫瘤的診斷上是有用的標(biāo)記，也可用此制備抗體，用于腫瘤的免疫治療。

　�。�2）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制：腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞�？鼓[瘤免疫的機(jī)制如圖7－21所示。CTL被白細(xì)胞介素2（IL－2）激活后可以通過其T細(xì)胞受識別瘤細(xì)胞上的人類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility compolex，MHC）I型分子而釋放某些溶解酶將瘤細(xì)胞殺滅。CTL的保護(hù)作用在對抗病毒所致的腫瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV導(dǎo)致的腫瘤）時(shí)特別明顯。NK細(xì)胞是不需要預(yù)先致敏的、能殺傷腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。由IL－2激活后，NK細(xì)胞可以溶解多種人體腫瘤細(xì)胞，其中有些并不引起T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，因此NK細(xì)胞是抗腫瘤免疫的第一線的抵抗力量。NK細(xì)胞識別靶細(xì)胞的機(jī)制可能是通過NK細(xì)胞受體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中是與T細(xì)胞協(xié)同作用的：T細(xì)胞產(chǎn)生的α－干擾素可激活巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF-α）和活性氧化代謝產(chǎn)物在溶解瘤細(xì)胞中起主要作用。此外巨噬細(xì)胞的Fc受體還可與腫瘤細(xì)胞表面的IgG結(jié)合，通過ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞。體液免疫參加抗腫瘤反應(yīng)的機(jī)制主要是激活補(bǔ)體和介導(dǎo)NK細(xì)胞參加的ADCC。

圖7－21 抗腫瘤免疫的細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制

CTL：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞　NK：自然殺傷細(xì)胞 IFN-γ：γ-干擾素　TNF-α：腫瘤壞死因子α　IL-2：白細(xì)胞介素2 MHCI：主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ型分子

　　（3）免疫監(jiān)視：免疫監(jiān)視機(jī)制在抗腫瘤中的作用的最有力的證據(jù)是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。先天性免疫缺陷�。ㄈ鏧－性聯(lián)無γ球蛋白血癥）的病人有5％發(fā)生惡性腫瘤，這比對照組高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中發(fā)生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降，這在晚期患者尤為突出。相反，有些腫瘤，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等腫瘤患者，由于機(jī)體免疫功能增高，腫瘤可發(fā)生自發(fā)消退。但大多數(shù)惡性腫瘤乃發(fā)生于免疫功能正常的人群，這些腫瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)，其機(jī)制還不甚清楚，可能與下列因素有關(guān)：①在腫瘤生長過程中，具有較強(qiáng)抗原性的亞克隆被免疫系統(tǒng)消滅，而無抗原性的或者抗原性弱的亞克隆則生長成腫瘤；②CTL攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)要識別瘤細(xì)胞膜上的Ⅰ型MHC抗原，故腫瘤細(xì)胞MHC抗原表達(dá)的喪失或減少，會使瘤細(xì)胞避開CTL的攻擊；③許多致癌因素同時(shí)也抑制宿主的免疫反應(yīng)，如化學(xué)致癌物和電離輻射等；④腫瘤產(chǎn)物也可以抑制免疫反應(yīng)，如由許多腫瘤分泌的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）就是一種潛在免疫抑制劑；⑤腫瘤引發(fā)的有些免疫反應(yīng)，如抑制性T細(xì)胞的激活，本身就可抑制對腫瘤的免疫反應(yīng)。

　�。�4）腫瘤的免疫治療：免疫治療旨在通過替換免疫系統(tǒng)中的受到抑制的成分，或者刺激內(nèi)源性的反應(yīng)來增加機(jī)體的抗腫瘤能力。目前有三種主要的方法。①繼承性細(xì)胞治療：先將病人的周圍血淋巴細(xì)胞與IL－2一起孵育，然后將產(chǎn)生的淋巴激肽激活殺傷細(xì)胞（lymphokine-activated killer cell，LAK細(xì)胞，主要由NK細(xì)胞組成）再輸回病人；或者將從病人切除的腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞（主要是CTL）在體外與IL－2一起培養(yǎng)后再輸回病人。這兩種治療方法的效果還有待于評價(jià)；②細(xì)胞激肽治療：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等細(xì)胞激肽與其它治療方法一起用于抗癌，目前療效最好的是INF－α對毛細(xì)胞白血病的治療；③抗體治療：目前的興趣集中在用抗腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體與細(xì)胞毒素結(jié)合后制成的“免疫毒素”來治療腫瘤，這種“魔彈”的療效正在觀察中。

　　3．其它與腫瘤發(fā)病學(xué)有關(guān)的因素

　�。�1）內(nèi)分泌因素：內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素水平過高或雌激素受體的異常有關(guān)。乳腺癌在妊娠期和哺乳期發(fā)展得特別快，切除卵巢或用雌激素治療可使腫瘤明顯縮小。此外，激素與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散也有一定的關(guān)系，如垂體前葉激素可促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；腎上腺皮質(zhì)激素對某些造血系統(tǒng)的惡性腫瘤有抑制其生長和轉(zhuǎn)移的作用。

　　（2）性別和年齡因素：腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異，除生殖器官腫瘤及乳腺癌在女性明顯較多見外，膽囊、甲狀腺及膀胱等器官的腫瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和結(jié)腸癌等則以男性為多見。性別上的這種差異，其原因除一部分與女性激素有關(guān)外，主要是可能與男女的性染色體的不同和某一性別較多地接受某種致癌因子的作用有關(guān)。

　　年齡在腫瘤的發(fā)病上也有一定的意義。一般來說，腫瘤的發(fā)生隨年齡的增大而增加，這可用體細(xì)胞突變累積來解釋。而多見于幼兒和兒童的腫瘤，常與遺傳性的基因損害有關(guān)，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。

　�。�3）種族和地理因素：某些腫瘤在不同種族或地區(qū)中的發(fā)生率有相當(dāng)大的差別，如歐美國家的乳腺癌年死亡率是日本的4～5倍，而日本的胃癌年死亡率比美國高7倍。在我國廣東、四川和香港、新加坡等地廣東人中，鼻咽癌相當(dāng)常見而且發(fā)病年齡較輕。這說明腫瘤與種族有一定的關(guān)系。但是也有移民材料說明移居美國的華僑和日僑中，胃癌的發(fā)生率在第三代已有明顯的下降。因此地理和生活習(xí)慣可能也起到一定的作用。

　　綜上所述，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，近年來對于腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)制的研究有了很大的進(jìn)展。但是腫瘤的發(fā)生發(fā)展是異常復(fù)雜的，目前了解的只是一角，還有許多未知的領(lǐng)域。但以下幾點(diǎn)是迄今比較肯定的：①腫瘤從遺傳學(xué)上的角度上來說是一種基因病。②腫瘤的形成是瘤細(xì)胞單克隆性擴(kuò)增的結(jié)果。③環(huán)境的和遺傳的致癌因素引起的細(xì)胞遺傳物質(zhì)（DNA）改變的主要靶基因是原癌基因和和腫瘤抑制基因。原癌基因的激活和（或）腫瘤抑制基因的失活可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。④腫瘤的發(fā)生不只是單個(gè)基因突變的結(jié)果，而是一個(gè)長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程。⑤機(jī)體的免疫監(jiān)視體系在防止腫瘤發(fā)生上起重要作用，腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。

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