作者：北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科 李菁 血液內(nèi)科 張薇 趙永強 葛昌文
摘要 患者男性35歲，因“間斷頭痛、伴噴射性嘔吐6個月，咽痛20天”入院�；颊咭灶^痛、噴射性嘔吐為起病癥狀，病初血象白細胞（WBC)顯著升高，血小板(PLT) 減少。神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然是頭痛、噴射性嘔吐常見的原因之一，但是一般都會有相應(yīng)的全身癥狀及感染證據(jù)。無論是病毒性腦膜炎還是結(jié)核性腦膜炎，均罕見外周血WBC顯著升高，同時伴PLT明顯降低。血液病當(dāng)以突出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀時，臨床醫(yī)師有時會忽略引起此神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的潛在基礎(chǔ)疾病�；颊呦群笤\斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血和SLE，在發(fā)病6個月后確診為急性淋巴細胞性白血病。
病歷 患者男性，35歲，因“間斷頭痛、伴噴射性嘔吐6個月，咽痛20天”入院。
患者6個月前上班途中突然出現(xiàn)全頭脹痛伴噴射性嘔吐，緊急就診外院。頭顱CT檢查未見異常；血常規(guī)示W(wǎng)BC 26．6×109/L，淋巴細胞(L)11．4%，中性粒細胞(N)80．6%，Hb 130 g/L，血小板(PLT)50×109/L；X線胸片示左側(cè)胸腔少量積液；心電圖、心臟彩超(UCG)未見異常；腦脊液透明，壓力290 mmH2O，細胞數(shù)0，生化正常，培養(yǎng)(-)；結(jié)核菌素試驗(PPD) (-)，抗結(jié)核菌抗體(TB-Ab)(-)。擬診“病毒性腦膜炎”。給予靜脈抗病毒、抗感染，降顱壓(20%甘露醇250 ml+地塞米松5 mg q8h)、激素(地塞米松20 mg/日)及支持療法等治療10天，復(fù)查X線胸片胸水吸收。
患者治療后第11天晨突然全身抽搐，意識喪失，雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，顏面紫紺，四肢強直，繼而陣攣，持續(xù)約1～2分鐘后緩解，噴射性嘔吐1次，無二便失禁。當(dāng)時行腰穿及腦脊液檢查，考慮“結(jié)核性腦膜炎”，給予三聯(lián)(異煙肼0．3 g/日，利福平0．45 g/日 ，吡嗪酰胺0．75 g/日)抗癆治療1天，同時加用肝太樂保肝治療。次日晨患者右下肢無力，不能行走。家屬發(fā)現(xiàn)患者面色蒼白，鞏膜黃染。急查血常規(guī)WBC 0．7×109/L，N 70．1%，L 29．9%，Hb 65 g/L，PLT 48×109/L；補體C3 48．6 mg/dl(正常值60～150 mg/dl)，C4正常；免疫球蛋白IgG 19．7g/L(正常值7～17 g/L)，IgA、IgM正常；抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)正常；抗人球蛋白(Coombs)試驗(-)；自身抗體：抗核抗體(ANA )1320(+)，抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)1100(+)，抗核糖體抗體 (+)，抗中性粒細胞胞漿抗體(c-ANCA)弱陽性；肝炎病毒標(biāo)志物(-)；血清和腦脊液中抗EB病毒抗體(EBV-IgM)、抗巨細胞病毒抗體(CMV-IgM)、抗人類免疫缺陷病毒抗體(HIV-IgM)、TB-Ab均陰性。腦脊液中ANA、dsDNA均陰性；腦脊液培養(yǎng)3次陰性，離心沉渣涂片找細菌陰性；PPD陰性；復(fù)查頭顱CT見左枕頂葉出血灶；初診考慮為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腦��；免疫性全血細胞減少；自身免疫性溶血性貧血(急性)；粒細胞缺乏癥”。骨髓細胞學(xué)檢查：骨髓增生活躍，粒：紅＝0．21．0，粒系增生活躍，原粒7%，早幼粒2%，早幼粒階段以下細胞比例低(中幼粒2%，晚幼粒1．5%，中性桿狀核1．5%，分葉核1．5%)；紅系增生活躍，早、中、晚幼紅比例分別為5．0%、28．5%、44．0%。全片見巨核細胞7個，顆粒巨5個，裸核2個，血小板少見；腹部BUS提示脾大(5．3 cm×18．0 cm)。予甲潑尼龍500 mg共3天，依次減量200 mg、120 mg各維持2天后改為潑尼松80 mg維持治療；丙種球蛋白30 g共3天，減為15 g維持3天后改為2．5 g維持治療；予中性粒細胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg，頭孢哌酮2．0 g靜點預(yù)防控制感染，甘露醇降顱壓，及營養(yǎng)腦細胞藥物等對癥支持治療后，病人WBC、PLT明顯上升，顱壓降至正常。激素和丙球減量后WBC、Hb、PLT均有不同程度下降，顱壓明顯升高。再次給予甲潑尼龍500 mg、丙球30 g共3天，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10 mg+地塞米松10 mg共4次，病人血象改善不明顯，顱壓降至正常。查ANA(-)，抗dsDNA(-)，腦脊液正常，仍診斷為SLE。
4個月前病人于我院免疫內(nèi)科門診查ANA(-)、抗dsDNA(-)、抗心磷脂抗體(AcL)(-)、補體C3 70．5 mg/dl，C4 26．3 mg/dl，ANCA(-)，排除SLE的診斷，收入神經(jīng)內(nèi)科治療。期間復(fù)查血常規(guī)2次均正常，診為“顱內(nèi)高壓”出院。出院后激素規(guī)律減量，病人一直感口干、咽痛。20天前查血常規(guī)WBC 18．8×109/L，N 15．2%，L 72．6%，Hb 140 g/L，PLT 96×109/L。外院復(fù)查骨髓細胞學(xué)示：骨髓增生明顯活躍，紅系以及粒系抑制，各階段細胞少見，淋巴細胞系統(tǒng)增生活躍，原始淋巴細胞以及幼稚淋巴細胞比例升高，細胞大小不一，形態(tài)不規(guī)則，胞漿量少，染蘭色，透明，可見偽足，細胞核形態(tài)不規(guī)則，可見折疊扭曲、切跡、裂隙、雙核等畸形，染色質(zhì)疏松呈粗顆粒狀，部分細胞核仁明顯，多為1～2個，網(wǎng)籃細胞多見，血小板少見，巨核細胞少。來我院血液內(nèi)科門診就診。查體：枯興面容，雙側(cè)頜下、雙側(cè)頸部及雙腋下多個淋巴結(jié)腫大，頭部多個皮下結(jié)節(jié)，舌有潰瘍，咽部紅腫，肝未及，脾肋下4．5cm，質(zhì)中。查血常規(guī)WBC 41．91×109/L，N 2．9%，L 84．1%，Hb 114 g/L，PLT 29×109/L；外周血涂片示：中性分葉5%，淋巴30%，原始淋巴細胞65%；骨髓細胞學(xué)示(見圖)：增生極度活躍，粒：紅＝0．43：1，全片以原幼淋巴細胞為主占92%，該細胞大小不等，以大為主；核大，染色質(zhì)細致、均勻，核膜厚，核偶有凹陷及切跡，核仁明顯，多為一個，胞漿量少呈淡藍色；粒紅兩系各階段少見；紅細胞形態(tài)正常，巨核細胞及血小板少見；未見寄生蟲，POX染色(-)。診斷為“急性淋巴細胞性白血病L2型”；骨髓細胞CD分型：CD3+，CD5+，HLA-DR+，CD10+，CD14+，CD38+。患者自發(fā)病以來無發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、光過敏及雷諾現(xiàn)象，體重變化不明顯，大小便正常。既往史：血壓高1年。個人史及家族史無特殊。
體格檢查：T 36．7℃， BP 180/100 mmHg，一般情況尚可，喘息貌，皮膚、黏膜無出血點；頭頸、軀干、四肢皮膚見多處痤瘡樣毛囊炎，雙頜下、腋下觸及多枚淋巴結(jié)腫大，觸痛明顯；頭部多處皮下結(jié)節(jié)。咽部紅腫，雙扁桃體I°大，見白色膿點；雙肺呼吸音清，心界左擴，心律齊，腹軟無壓痛，雙下肢不腫，腦膜刺激征(-)。
診治經(jīng)過：入院查后尿、便常規(guī)及肝腎功正常，予VDCP方案化療(長春地辛 8 mg 第1天用，柔紅霉素80 mg 第1～3天用，環(huán)磷酰胺 1．2 g第1天用，潑尼松80 mg 第1～14天用)，化療開始后病人骨髓抑制明顯，遂給予間斷輸血、輸血小板支持治療，同時予保肝、降壓及抗感染治療，病人咽痛好轉(zhuǎn)，頜下淋巴結(jié)縮小。胸部X線示：心影擴大，左下肺占位；胸部CT示：縱隔淋巴結(jié)腫大，心包不均勻增厚，左側(cè)胸腔積液；超聲心動：少量心包積液；全消化道造影(-)；腹部B超：脂肪肝，脾大；腹部CT：脾明顯增大，后腹腔多個小結(jié)節(jié)影。腰穿，測腦脊液壓力260 mmH2O，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10 mg+地塞米松2 mg。
出院情況： 病人無發(fā)熱、頭痛、嘔吐等不適。復(fù)查血常規(guī)WBC 2．5×109/L，Hb 71 g/L，PLT 36×109/L。皮膚黏膜未見出血點，雙頜下、腋下淋巴結(jié)較前縮小，觸痛(±)；腦膜刺激征(-)。
病例討論
患者以頭痛、噴射性嘔吐為起病癥狀，病初血象WBC顯著升高(26．6×109/L)，PLT減少(50×109/L)，靜脈予地塞米松累計35 mg/d×10 d后WBC降至0．7×109/L。
神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然是頭痛、噴射性嘔吐常見的原因之一，但是一般都會有相應(yīng)的全身癥狀及感染證據(jù)。無論是病毒性腦膜炎還是結(jié)核性腦膜炎，均罕見外周血WBC顯著升高，同時伴PLT明顯降低。當(dāng)以突出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀時，臨床醫(yī)師有時會忽略引起此神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的潛在基礎(chǔ)疾病，而有些疾病的表現(xiàn)是有階段性的，錯過最佳診斷時機，引起病程遷延，可能會混淆診斷。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病理改變以免疫復(fù)合物沉積為主，引起結(jié)締組織的黏液水腫、纖維蛋白變性和壞死性血管炎等病理改變，以皮膚、黏膜損害最為多見。該患者在病程中一直無發(fā)熱、皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象及關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，外院查抗核抗體等自身抗體雖有陽性，但在我院復(fù)查均為陰性，補體亦正常，在SLE的11條診斷標(biāo)準(zhǔn)中雖符合胸腔積液、外周血象改變及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀三條，但依賴其診斷SLE顯然是不夠充分的，當(dāng)然就不能用狼瘡腦病來解釋患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
在PLT減少時應(yīng)常規(guī)行骨髓細胞學(xué)檢查，以鑒別引起PLT減低的原因，是骨髓生成減少，還是外周破壞增多。此患者起病時WBC升高，PLT降低，應(yīng)及時行骨穿檢查，當(dāng)用藥后出現(xiàn)骨髓抑制時再行骨穿，容易掩蓋真實病情。而且骨髓細胞學(xué)的檢查主觀性較強，需要豐富的工作經(jīng)驗，同一張骨髓涂片，可以做出“淋巴瘤性白血病”的診斷，也可以確診為“急性淋巴細胞性白血病”，雖然兩者在臨床治療上沒有顯著的差異，但對療效和預(yù)后的估計則可能產(chǎn)生誤導(dǎo)；另外，輔以組化染色和免疫分型對明確診斷是極有必要的。
淋巴瘤性白血病與醫(yī)學(xué)全.在線急性淋巴細胞性白血病的根本區(qū)別在兩者組織起源不同，前者起源于淋巴組織，后者則起源自骨髓，因此二者在臨床表現(xiàn)和骨髓細胞學(xué)表現(xiàn)上各有特點。淋巴瘤性白血病常見肝脾受累、胃腸道包塊，有形成實體瘤的傾向；而淋巴細胞性白血病則往往侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等有血腦、血睪屏障的部位。在骨髓細胞形態(tài)方面，由于淋巴細胞性白血病起源自骨髓，因此呈彌漫性分布，形態(tài)比較均一，可見“葡萄珠”樣聚集的原始細胞，L1型細胞較小，L2型細胞大小可略有不等；淋巴瘤性白血病是淋巴瘤細胞侵犯骨髓所致，因此在骨髓內(nèi)的分布是灶性的，細胞也具有瘤細胞的特點，如核仁明顯、染色質(zhì)疏松、細胞形態(tài)不規(guī)則等。在骨髓細胞的免疫分型上，淋巴瘤細胞的起源往往比較低位，起自淋巴母細胞之后，末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)常為陰性；而淋巴細胞性白血病的起源一般比較高位，往往在淋巴母細胞階段，TdT多為陽性。當(dāng)TdT均為陰性時，往往很難區(qū)分淋巴瘤和淋巴細胞性白血病，因此WHO的最新分型將起源自淋巴母細胞的淋巴細胞性白血病與淋巴瘤劃分成一類(TdT陽性)，不再單設(shè)L3型。
患者入血液科后及時予VDCP方案化療，化療后患者白細胞迅速自41．91×109/L(第3天)降至0．272×109/L(第5天)，說明患者骨髓中的原始細胞對化療藥物非常敏感。這也可以解釋患者在起病時，靜脈使用地塞米松35 mg/d×10d日后即出現(xiàn)顯著骨髓抑制的現(xiàn)象。
急性淋巴細胞性白血病的最佳治療時機是在起病1個月內(nèi)，因為腫瘤的倍增呈指數(shù)級別，正規(guī)化療開始的越晚，瘤負荷就越大，同時也可能因不規(guī)則用藥造成對某些化療藥物的耐受性。
自身抗體的檢測已經(jīng)成為風(fēng)濕免疫性疾病的基本診斷指標(biāo)之一，在全國已有多家醫(yī)院開展了此項檢查，但實驗室間差異很大。這部分是由于某些實驗室對室內(nèi)質(zhì)控工作的重視不足，部分也源自各個實驗室間的質(zhì)控工作開展的還不夠。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在過去的4年中曾主持開展過2次全國范圍內(nèi)的實驗室間自身抗體檢測的質(zhì)控，有多家醫(yī)院參與，但合格率尚不盡如人意。今后應(yīng)繼續(xù)開展此類質(zhì)控，以保證風(fēng)濕免疫性疾病診斷的準(zhǔn)確性。
點評
患者以頭痛、噴射性嘔吐為起病癥狀，先后診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血和SLE，在發(fā)病6個月后確診為急性淋巴細胞性白血病。通過復(fù)習(xí)該病例，作者總結(jié)了經(jīng)驗和教訓(xùn)，相信對內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生會有很大的幫助。
