衛(wèi)生毒理學電子教材-第二章 外來化合物的生物轉運和生物轉化:第一節(jié) 生物轉運

外來化合物在體內的生物轉運主要通過下列機理：

㈠  簡單擴散  外來化合物在體內的擴散是依其濃度梯度差決定物質的擴散國家醫(yī)學考試網(wǎng)方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側達到動態(tài)平衡時，擴散即中止。簡單擴散過程，不需要消耗能量，外來化合物與膜不發(fā)生化學反應，生物膜不具有主動性，只相當于物理過程，故稱為簡單擴散。簡單擴散是外來化合物在體內生物轉運的主要機理。在一般情況下，大部分外來化合物通過簡單擴散進行生物轉運。除生物膜兩則濃度梯度差可以影響簡單擴散外，還有其他因素亦可對簡單擴散過程發(fā)生影響。

１、外來化合物在脂質中的溶解度，可以脂水分配系數(shù)來表示，即外來化合物在脂相中的濃度與在水相中濃度的比值(脂相中的濃度/水相中的濃度)。脂水分配系數(shù)越大，越容易透m.zxtf.net.cn過生物膜而進行擴散。但外來化合物在生物轉運過程中，除經(jīng)過脂相外，還要通過水相，因為生物膜的構造包括脂相和水相，所以一種外來化合物如在水中溶解度過低，即使脂水分配系數(shù)很大，也不容易透過生物膜進行擴散，只有既易溶于脂肪又易溶于水的外來化合物，才最容易透過生物膜進行擴散。

２、外來化合物的電離或離解狀態(tài)。呈離子狀態(tài)的外來化合物不易通過生物膜；反之，非離解狀態(tài)的外來化合物則容易透過。外來化合物的離解程度決定于本身的離解常數(shù)(pK)和所處介質中的酸堿度(pH)。除上述兩種主要因素外，還有許多其他因素也可對簡單擴散發(fā)生影響。

㈡  濾過

濾過是外來化合物透過生物膜上親水性孔道的過程。大量的水可借助滲透壓梯度和液體靜壓作用通過孔道進入細胞。外來化合物可以水作為載體，隨之而被動轉運。

㈢  主動轉運

外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。其主要特點是：①可逆濃度梯度轉運，故消耗一定的代謝能量；②轉運過程需要載體參加。載體往往是生物膜上的蛋白質，可與被轉運的外來化合物形成復合物而轉運至膜的另一側，然后釋放外來化合物，載體又回到原處，并繼續(xù)進行第二次轉運；③載體既然是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限；④主動轉運有一定的選擇性。即化合物必須具有一定基本結構才能被轉運；結構稍有改變，則可影響轉運的進行；⑤如果兩種化合物基本結構相似，在生物轉運過程中又需要同一轉運系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競爭，并產生競爭抑制。

㈣  載體擴散

不易溶于脂質的外來化合物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程。由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動，所以不消耗代謝能量。由于利用載體，生物膜具有一定主動性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴散性質，也可稱為易化擴散或促進擴散。水溶性葡萄糖由胃腸道進入血液、由血漿進入紅細胞并由血液進入神經(jīng)組織都是通過載體擴散。

㈤  胞飲和吞噬

液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內，達到轉運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬。機體內外來異物的消除，例如白細胞吞噬微生物，肝臟網(wǎng)狀內皮細胞對有毒異物的消除都與此有關。

㈠  吸收的概念

吸收是外來化合物經(jīng)過各種途徑透過機體的生物膜進入血液的過程。

㈡  吸收途徑

１、經(jīng)胃腸道吸收

胃腸道是外來化合物最主要吸收途徑。許多外來化合物可隨同食物或飲水進入消化道并在胃腸道中吸收。一般外來化合物在胃腸道中的吸收過程，主要是通過簡單擴散，僅有極少種類外來化合物的吸收是通過吸收營養(yǎng)素和內源性化合物的專用主動轉運系統(tǒng)。

外來化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸。外來化合物在胃內吸收主要通過簡單擴散過程。由于胃液酸度極高(pH 1.0)，弱有機酸類物質多以未能解離形式存在，所以容易吸收；但弱有機堿類物質，在胃中離解度較高，一般不易吸收。

小腸內的吸收主要也是通過簡單擴散。小腸內酸堿度相對趨向中性(pH 6.6)，化合物離解情況與胃內不同。例如，弱有機堿類在小腸主要呈非離解狀態(tài)，因此易被吸收。弱有機酸與此機反，例如苯甲酸在小腸中不易被吸收。但事實上由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右，因此小腸也可吸收相當數(shù)量的苯甲酸。此外，小腸粘膜還可以通過濾過過程吸收分子量為100～200以下的小分子，胃腸道上皮細胞亦可通過胞飲或吞噬過程吸收一些顆粒狀物質。

２、經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要吸收器官，肺泡上皮細胞層極薄，而且血管豐富，所以氣體、揮發(fā)性液體的蒸氣和細小的氣溶膠在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配系數(shù)較高的物質。經(jīng)肺吸收的外來化合物與經(jīng)胃腸道吸收者不同，前者不隨同門靜脈血流進入肝臟，未經(jīng)肝臟中的生物轉化過程，即直接進入體循環(huán)并分布全身。氣體、易揮發(fā)液體和氣溶膠在呼吸道中的吸收主要通過簡單擴散，并受許多因素影響，主要是在肺泡氣與血漿中濃度差。一種氣體在肺泡氣中的濃度，可以其在肺泡中的分壓表示，一種氣體的分壓即為其肺泡氣總壓力中所占的百分率。分壓越高，機體接觸的量越大，也越容易吸收。隨著吸收過程的進行，血液中該氣體的分壓將逐漸增高，分壓差則相應降低。該氣體在血液中的分壓將逐漸接近在肺泡氣的分壓，最后達到平衡，呈飽和狀態(tài)。在飽和狀態(tài)時，氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡氣中濃度(mg/L)之比，稱為血/氣分配系數(shù)，即氣體在血液的濃度/氣體在肺泡中的濃度比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。

氣體在呼吸道內的吸收速度與其溶解度和分子量也有關。在一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。非脂溶性的物質被吸收時通過親水性孔道，其吸收速度主要受分子量大小的影響；分子量大的物質，相對吸收較慢，反之亦然。溶于生物膜脂質的物質，吸收速度與分子量大小關系不大，而主要決定于其脂/水分配系數(shù)，脂/水分配系數(shù)大者吸收速度相對較高。

影響化學物質經(jīng)呼吸道吸收的因素還有肺泡的通氣量和血流量，肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣/血流比值，特別是與肺泡通氣量與血流量兩者的比值有關。

３、經(jīng)皮膚吸收

外來化合物經(jīng)皮膚吸收，一般可分為兩個階段，第一階段是外來化合物透過皮膚表皮，即角質層的過程，為穿透階段。第二階段即由角質層進入乳頭層和真皮，并被吸收入血，為吸收階段。

經(jīng)皮膚吸收主要機理是簡單擴散，擴散速度與很多因素有關。在穿透階段主要有關因素是外來化合物分子量的大小、角質層厚度和外來化合物的脂溶性。脂溶性的非極性化合物通過表皮的速度與脂溶性高低，即脂/水分配系數(shù)的大小成正比，脂溶性高者穿透速度快，但與分子量成反比。

在吸收階段，外來化合物必須具有一定的水溶性才易被吸收，因為血漿水是一種水溶液。目前認為脂/水分配系數(shù)接近于1，即同時具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收進入血液。

㈠  分布概念 

分布是外來化合物通過吸收進入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動分散到全身各組織細胞的過程。

㈡  影響分布的主要因素

１、外來化合物與血漿蛋白結合  外來化合物進入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結合。這種結合是可逆的，它可以視為外來化合物在體內分布運輸?shù)囊粋�過程。與血漿白蛋白結合的外來化合物與未結合的游離化學物質呈動態(tài)平衡，又由于血漿白蛋白與化學物質結合的專一性不強，所以當有另一種外來化合物或藥物或生理代謝產物存在時，可以發(fā)生競爭現(xiàn)象。例如DDE(DDT代謝物)就可競爭性置換已與白蛋白結合的膽紅素，使其在血中游離。

２、外來化合物與其他組織成分結合  外來化合物還可與其它組織成分結合，如多種蛋白質、粘多糖、核蛋白、磷脂等。這些結合有分布意義，有的也有毒理意義。例如一氧化碳與血紅蛋白具有高度親合力，導致缺氧而中毒。又如除草劑百草枯不論何種途徑接觸，均可濃集分布于肺引起損傷。

３、外來化合物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積  脂溶性外來化合物可貯存于脂肪組織中，并不呈現(xiàn)生物學活性。只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為游離狀態(tài)時，才出現(xiàn)生物學作用。DDT在脂肪組織中的貯存即如此。

骨骼也可作為許多外來化合物的貯存沉積場所。例如鉛可取代骨骼中的鈣，被機體吸收的鉛有40%可沉積于骨骼中，對機體危害相對較小。但在一定條件下，可游離釋放，進入全身循環(huán)，對機體造成損害。

４、體內各種屏障的影響  機體內有若干膜屏障，對保護一些器官有重要意義。研究外來化合物在機體內的分布是否可以透過這些屏障，具有重要的毒理學意義。

⑴  血腦屏障 

由毛細血管內皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結構??血腦屏障。血腦屏障的重要性，在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質的交換，阻止非需要物質的進入，從而維持腦的正常功能。一般外來化合物只有分子量小，脂溶性高的才能穿透。而電離的、離子型的、水溶性大的化學物質則難于透過血腦屏障。如無機汞就不容易進入腦組織，而甲基汞則易于透過血腦屏障，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。

  ⑵  胎盤屏障

  胎盤除在母體與胎兒之間進行營養(yǎng)素、氧、二氧化碳和代謝產物的交換外，還有阻止一些外來化合物由母體透過胎盤進入胚胎、保障胎兒正常生長發(fā)育的功能。胎盤屏障的解剖學基礎是位于母體血液循環(huán)系統(tǒng)和胚胎之間的幾層細胞構成。不同物種動物和同一物種的不同妊娠階段胎盤細胞層數(shù)并不一樣。例如豬和馬有6層，大鼠、豚鼠只有一層；家兔在妊娠初期有6層，到妊娠末期僅有一層。較薄的胎盤，即細胞層數(shù)較少者，外來化合物相對容易透過，例如大鼠胎盤較人類為薄，外來化合物容易透過，故用受孕大鼠進行致畸試驗可能更為繁感。

㈠  排泄的概念  排泄是外來化合物及其代謝產物向機體外轉運的過程，是機體物質代謝全部過程中的最后一個環(huán)節(jié)。

㈡  排泄的主要途徑

１、隨同尿液經(jīng)腎臟排泄  腎臟排泄外來化合物的效率極高，也是最重要的排泄器官，其主要排泄機理有三：即腎小球濾過、腎小球簡單擴散和腎小管主動轉運，其中簡單擴散和主動轉運更為重要。

腎小球過濾是一種被動轉運，腎小球毛細管具有孔道，直徑約40°A左右，分子量在7萬以下的物質皆可濾過。因此大部分外來化合物或其代謝產物均可濾出，只有與血漿蛋白結合的化學物質因分子量過大，不易透過孔道。但需指出，凡是脂/水分配系數(shù)大的化學物質或其代謝產物，則又可被腎小管上皮細胞以簡單擴散方式重吸收入血。只有水溶性物質或離子型物質等才進入尿液。

腎小管主動轉運實際上是腎小管主動分泌，此種主動轉運可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機陰離子化學物質轉運；一為供有機陽離子化學物質轉運。此兩個系統(tǒng)均位于腎小管的近曲小管。這兩種轉運系統(tǒng)均可以轉運與蛋白質結合的物質，且存在兩種化學物質通過同一轉運系統(tǒng)時的競爭作用。

２、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄 

經(jīng)過肝臟隨同膽汁排出體外是外來化合物在體內消除僅次于腎臟的另一種排泄途徑。來自胃腸的血液攜帶著所吸收的外來化合物先通過門靜脈進入肝臟，然后流經(jīng)肝臟再進入全身循環(huán)。外來化合物在肝臟中先經(jīng)過生物轉化，生物轉化過程中形成的一部分代謝產物，可被肝細胞直接排泌入膽汁，再混入糞便排出體外。

外來化合物隨同膽汁進入小腸后，可能有二種去路：①  一部分易被吸收的外來化合物及其代謝產物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進行腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)具有重要生理學意義，可使一些機體需要的化合物被重新利用，例如各種膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收，并再被利用。在毒理學方面則由于有些外來化合物再次吸收，使其在體內停留時間延長，毒性作用也將增強。②  再有一部分外來化合物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式出現(xiàn)在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將一部分結合物水解，則外來化合物可重新被吸收并進入腸肝循環(huán)。

３、經(jīng)肺隨同呼出氣排泄 

許多氣態(tài)外來化合物可經(jīng)呼吸道排出體外。如一氧化碳、某些醇類和揮發(fā)性有機化合物都可經(jīng)肺排泄。其經(jīng)肺排泄的主要機理是簡單擴散，排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部的血液速度。在血液中溶解度較低的氣體，例如一氧化二氮排泄較快；而血液中溶解度高的物質，例如乙醇經(jīng)肺排出較慢，呼吸速度的影響，在不同化合物略有不同。例如，乙醚在血液中溶解度高，過度通氣時，經(jīng)肺排出極為迅速。而有些不易溶于血液的氣體(例如六氟化硫)的排出幾乎不受過度通氣的影響。

溶解于呼吸道分泌液的外來化合物和巨噬細胞攝入的顆粒物質，將隨同呼吸道表面的分泌液排出。

  ４、其它排泄途徑 

外來化合物還可經(jīng)其它途徑排出體外。例如經(jīng)胃腸道排泄、隨同汗液和唾液排泄，隨同乳汁排泄。此種排泄途徑雖然在整個排泄過程中所占比例并不重要，但有些卻具有特殊的毒理學意義。例如隨同乳汁排泄。許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。如果某種物質與母體長期反復多次接觸，則容易在乳汁中濃集，重要的意義在于對嬰兒的損害作用；因為按單位體重計算，嬰兒通過乳汁攝入的外來化合物往往大于一般人群。