三、腫瘤轉移多步驟過程
腫瘤細胞侵襲和轉移是多步驟、涉及多因素、多基因參與和較漫長的發(fā)展過程，是腫瘤細胞本身生物學特性、宿主細胞及細胞外基質等相互作用的結果，而腫瘤細胞的生物學特性是啟動侵襲轉移的主要因素。腫瘤細胞轉移步驟如圖12-3所示：
1、新生血管生成 細胞癌變形成腫瘤后，腫瘤細胞逐漸分裂增生，起初靠彌散獲取營養(yǎng)；當腫瘤體積超過2mm3時即有新生血管生成，此時腫瘤細胞合成和分泌不同的生血管物質(如血管生成素、VEGF、FGF、HGF等)，并減少血管新生抑制物(TIMPs)的表達，以便在腫瘤組織內建立毛細血管網(wǎng)，為腫瘤進一步增殖及侵襲轉移準備條件。
2、腫瘤細胞從原位脫離 腫瘤細胞表面電荷密度增大，使腫瘤細胞間相互排斥力增大；腫瘤細胞內鈣含量降低及腫瘤細胞間連接結構(如橋粒和縫隙連接)數(shù)量減少，粘附力降低；腫瘤細胞表面的粘附分子減少(如整合素α5β1、E—鈣粘素表達減少)，一些腫瘤細胞運動性或游走性增加，腫瘤細胞從原位分離脫落。
3．腫瘤www.med126.com細胞向周圍組織侵襲 腫瘤細胞可產(chǎn)生多種水解酶(MMPs、PA、纖溶酶、組織蛋白酶)、糖苷酶等，降解細胞外基質；腫瘤細胞本身偽足樣運動及刺激腫瘤細胞運動因子(如AMF、HGF等)增加；趨化因子(LN、IL-8等)增加，都能促進腫瘤細胞向四周游走而發(fā)生侵襲。
4．腫瘤細胞侵入血管或淋巴管 腫瘤細胞向周圍組織侵襲，在粘附分子(如整合素α2β1)介導下與膠原蛋白、LN等配體相互作用，與細胞外基質及血管基底膜發(fā)生粘附，并釋放蛋白水解酶降解細胞外基質和基底膜；腫瘤細胞與血管內皮細胞發(fā)生粘附，引起內皮細胞收縮和損傷，通過腫瘤細胞本身運動穿過內皮細胞進入血管或淋巴管。
5．腫瘤細胞在血中滯留 腫瘤細胞進入血液循環(huán)后，由于腫瘤細胞的變形能力差不能順利通過循環(huán)系統(tǒng)；腫瘤細胞通過粘附分子與宿主淋巴細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷細胞及補體等粘附，容易被宿主的免疫細胞所清除；細胞因子激活的內皮細胞產(chǎn)生一氧化氮能非特異性殺傷腫瘤細胞，因此多數(shù)腫瘤細胞將死亡，極少數(shù)活力高逃避機體免疫攻擊而且有高轉移能力的腫瘤細胞存活下來。它們可通過自身粘附或與血管內皮細胞粘附，也可與血小板發(fā)生粘附形成腫瘤細胞血小板聚集體(腫瘤細胞可產(chǎn)生凝血酶)。這可穩(wěn)定血管內腫瘤細胞的停留、刺激腫瘤細胞增生，同時引起內皮細胞收縮使腫瘤細胞易于移至血管外。
6．腫瘤細胞與易位器官血管內皮細m.zxtf.net.cn/wsj/胞粘附和穿出管壁 腫瘤細胞轉移具有器官特異性與不同器官內皮細胞上所表達的粘附分子不同有關，如VCAM—1在肺血管內皮細胞上表達非常豐富，所以表達整合素α4β1的皮膚黑色素瘤和一些淋巴瘤易轉移至肺；E—選擇素主要分布在肝臟，因此表達Slex寡糖的胃癌、結腸癌等易轉移到肝。轉移性腫瘤細胞在易位器官穿出血管壁進入基質并在其中運動，其機制與腫瘤細胞侵人血管過程相似。
7、腫瘤轉移灶的形成和生長 轉移腫瘤細胞侵入繼發(fā)臟器基質，與繼發(fā)臟器細胞接觸，通過自分泌、旁分泌或內分泌作用，使轉移瘤灶的腫瘤細胞增殖，當轉移瘤灶體積超過2mm3時即有新生血管生成，轉移灶腫瘤細胞繼續(xù)生長后也可通過脫落、侵襲、進入循環(huán)系統(tǒng)又形成新的轉移瘤灶，如此反復發(fā)生，轉移灶數(shù)目逐漸增多。
