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2.4 經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(PTC) 應(yīng)用PTC在肝外膽管梗阻時操作容易，診斷價值高，但對早期膽囊癌的診斷幫助不大，其診斷價值在于抽取膽汁行細(xì)胞學(xué)檢查。PTC屬于侵襲性的檢查，術(shù)后出血、膽漏是較常見的并發(fā)癥。
2.5 內(nèi)鏡逆行膽胰管造影(ERCP) ERCP對膽囊癌常規(guī)影像學(xué)診斷意義不大，僅有一半左右的病例可顯示膽囊，早期診斷價值不高，適用于鑒別肝總管或膽總管的占位病變或采集膽汁行細(xì)胞學(xué)檢查。
2.6 血管造影 血管造影對膽囊癌的定性診斷及浸潤深度判斷的正確性比B超、CT和膽道造影高。膽囊癌常見的血管造影異常為膽囊動脈擴(kuò)張、膽囊壁不規(guī)則和中斷、膽囊壁呈高低不平的增厚以及腫瘤區(qū)有新生血管形成動脈包繞。日本學(xué)者報道，膽囊癌在4mm大小時，便可見腫瘤新生血管形成，動脈造影可見腫瘤染色現(xiàn)象，腫瘤1.5cm時可清楚顯示。當(dāng)有肝臟浸潤時，造影可見肝右動脈有新生血管形成、肝靜脈早期淤血和肝右動脈缺損。盡管選擇血管造影可成功發(fā)現(xiàn)早期病變，但畢竟是創(chuàng)傷性檢查，加之技術(shù)要求較高，有一定的并發(fā)癥，目前尚難在臨床上普遍應(yīng)用。
3 膽囊癌的分子生物學(xué)研究
近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，人們已經(jīng)認(rèn)識到，惡性腫瘤的發(fā)生是由于癌基因、生長基因及其受體基因的活化，以及抑癌基因的失活或丟失引起的，所以在基因水平上診斷和治療是人類征服癌癥的突破點。現(xiàn)在已經(jīng)可以直接檢測和鑒定一些缺陷基因，使膽囊癌的診斷從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)診斷上升到基因診斷。目前，研究較多的與膽囊癌相關(guān)的癌基因有ras、src、CerbB2、bcl2、Cmyc、bax和Fas基因等，抑癌基因有p53、p16、nm23、p27和Rb基因等[7]。Wistuba等發(fā)現(xiàn)膽囊癌p53基因雜合性缺失(LOH)達(dá)90%，其發(fā)生較蛋白表達(dá)更頻繁且更早，提示對p53基因進(jìn)行LOH檢測可能有助于膽囊癌的早期診斷。此外，bcl2基因在早期腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用，其他基因及其產(chǎn)物在膽囊癌中的變化也在研究之中。近年來，研究表明膽囊癌的發(fā)生和發(fā)展涉及到多種癌基因與抑癌基因的異常改變，是多基因變異積累的結(jié)果[810]。有實驗證實，對血清中一些抑癌基因的甲基化檢測可望對膽囊癌的早期診斷有著潛在價值�；蛟\斷在膽囊癌的早期診斷中有著廣闊的應(yīng)用前景，但尚需要進(jìn)一步深入的研究。
迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)對膽囊癌有特異性的腫瘤標(biāo)志物，故腫瘤標(biāo)志物檢測只能作為診斷膽囊癌的參考，應(yīng)結(jié)合臨床資料具體分析。惡性腫瘤常用標(biāo)志如廣譜腫瘤標(biāo)志物DR70可見于20種腫瘤患者血液中，大部分腫瘤的陽性率在90%以上，對肝膽腫瘤的敏感性較高。腫瘤相關(guān)糖鏈抗原199(CA199)和癌胚抗原(CEA)在膽囊癌病例有一定的陽性率，而且升高的程度與病期相關(guān)。這對診斷有一定的幫助，尤其是在術(shù)前對良惡性病變鑒別困難時可采用。檢測膽汁的腫瘤標(biāo)志物比血液更為敏感，聯(lián)合檢測能顯著提高術(shù)前診斷率。國外也有學(xué)者報道，對膽囊組織或膽道脫落細(xì)胞端粒酶mRNA的檢測合并常規(guī)組織學(xué)檢查有助于提高膽囊癌的診斷率。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，自腫瘤患者的血漿或血清含有的游離DNA中，可以檢測到多種腫瘤相關(guān)的異�；�，乃是一種無創(chuàng)傷性腫瘤診斷的新方法。
因此，應(yīng)加強(qiáng)膽囊癌的基礎(chǔ)研究，探討膽囊癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制以及膽囊癌高危因素導(dǎo)致癌變的機(jī)制，尋找更加敏感、特異的血清或膽汁腫瘤標(biāo)記物，從中發(fā)現(xiàn)對膽囊癌早期診斷有益的線索，從而擺脫目前膽囊癌早期診斷僅能依靠影像學(xué)檢查的局限性，這是今后需要努力的方向之一。
4 膽囊癌的治療進(jìn)展
4.1 手術(shù)治療 1976年，Nevin等首先提出了原發(fā)性膽囊癌的臨床病理分期和分級方案，具體分為Ⅴ期3級。分期和分級與預(yù)后單獨相關(guān)，分期和分級的相加值與預(yù)后有明顯的相關(guān)性，數(shù)值越高，預(yù)后越差。其依據(jù)是膽囊癌組織浸潤生長和擴(kuò)散的范圍以及細(xì)胞的分化程度。由于其簡便實用，很快為廣大外科學(xué)者認(rèn)同并廣泛采用。多年來，人們對膽囊癌臨床病理分期與預(yù)后關(guān)系的認(rèn)識逐漸加深，影像學(xué)檢查日益普及使得膽囊癌術(shù)前診斷率有所提高，原發(fā)性膽囊癌的外科治療原則的思維程序發(fā)生了一定變革。
膽囊癌的手術(shù)治療經(jīng)歷了百余年的歷史，人們付出了不懈的努力，但是國內(nèi)外資料表明仍未取得突破性進(jìn)展，療效不盡人意。目前，在確診的膽囊癌病例中僅有20%-30%的患者能夠獲得根治性切除。我院50年來膽囊癌的手術(shù)率及切除率均逐步有所提高，尤以近10年明顯，近10年手術(shù)切除率(53.6%)是20年前的2倍，有些不能切除的病例近年來也采用了多種不同的姑息性手術(shù)，避免了單純的剖腹探查，對于緩解癥狀，提高生存質(zhì)量起到一定的作用。這與檢查方法的發(fā)展及手術(shù)技巧的提高有關(guān)，但膽囊癌的手術(shù)方式仍取決于腫瘤的臨床病理分期。
早期膽囊癌患者是指NevinⅠ、Ⅱ期或TNM分期為0、Ⅰ期的患者。對此類患者以往認(rèn)為僅行膽囊切除術(shù)即可達(dá)治療目的。但近年的研究表明，由于膽囊壁淋巴管豐富，膽囊癌可有極早的淋巴轉(zhuǎn)移，并且早期發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移也不少見。因而，盡管是早期病例，亦有根治性切除的必要。許多學(xué)者的實踐證明，對NevinⅠ、Ⅱ期病例行根治性膽囊切除術(shù)的長期生存率顯著優(yōu)于單純膽囊切除術(shù)，故強(qiáng)調(diào)包括肝楔形切除在內(nèi)的膽囊癌根治性手術(shù)的重要性。目前，基本認(rèn)可的治療方法是，術(shù)前確診為膽囊癌者應(yīng)行根治性手術(shù)，因良性病變行膽囊切除術(shù)后病檢意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌，如為NevinⅠ期，不必再次手術(shù)，如為NevinⅡ期，應(yīng)當(dāng)再次手術(shù)清掃區(qū)域淋巴結(jié)并楔形切除部分肝臟[1112]。臨床上早期膽囊癌很難在術(shù)前診斷，絕大多數(shù)是術(shù)中冰凍或術(shù)后病理確診。我院945例原發(fā)性膽囊癌資料中，早期膽囊癌(NevinⅠ、Ⅱ期)僅占14.8%，由于膽囊癌的惡性程度高，所以對術(shù)后發(fā)現(xiàn)的早期膽囊癌亦應(yīng)持積極治療的態(tài)度[7]。
因為“中晚期”的概念范圍較大，臨床常用的Nevin分期和TNM分期中包括的情況在不同病例中也有很大差別，故對此類患者不能一概而論。如有些位于肝床面的膽囊癌很早就可發(fā)生肝臟浸潤轉(zhuǎn)移，而此時尚無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這種患者按臨床病理分期已屬晚期，但經(jīng)過根治性切除術(shù)也可能取得良好效果。由于膽囊的淋巴引流途徑很廣，更為常見的是一些病例無肝轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已達(dá)第3站。這時雖然分期較早，但治療效果卻明顯要差。通常所謂的擴(kuò)大切除術(shù)基本是指在清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)、胰十二指腸后上淋巴結(jié)、腹腔動脈周圍淋巴結(jié)和腹主動脈、下腔靜脈淋巴結(jié)的同時，做肝中葉、擴(kuò)大的右半肝或肝三葉切除，僅行右半肝切除是不合適的，因為膽囊的位置在左右肝葉之間，膽囊癌常見的轉(zhuǎn)移包括肝左內(nèi)葉的直接浸潤和血行轉(zhuǎn)移。目前，有人加做鄰近的浸潤轉(zhuǎn)移臟器的切除，甚至加做胰頭十二指腸切除術(shù)，擴(kuò)大根治術(shù)主要的困難并不在于腫瘤局部侵犯器官的切除難度，而在于受累淋巴結(jié)清掃的徹底性，即使將腫瘤整塊切除，做到切緣無癌殘留，若有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并不能稱為根治術(shù)。這些手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、死亡率高，對于手術(shù)適應(yīng)證的選擇還應(yīng)謹(jǐn)慎[1314]醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站m.zxtf.net.cn。
膽囊癌晚期常常出現(xiàn)方式多樣的肝轉(zhuǎn)移，有些情況下無法手術(shù)切除，多見于：①肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移灶；②轉(zhuǎn)移灶過大或侵犯肝門；③肝轉(zhuǎn)移合并其他臟器廣泛轉(zhuǎn)移；④全身狀況較差，不能耐受肝切除手術(shù)；⑤合并肝硬變等。不能切除的原發(fā)性肝癌和其他肝轉(zhuǎn)移癌的治療方法同樣適用于膽囊癌肝轉(zhuǎn)移[1516]。主要有經(jīng)股動脈穿刺插管肝動脈化療栓塞、經(jīng)皮B超引導(dǎo)下無水乙醇注射等。手術(shù)中發(fā)現(xiàn)不能切除的膽囊癌肝轉(zhuǎn)移時，可采用動脈插管和(或)肝動脈選擇結(jié)扎，也可聯(lián)合應(yīng)用門靜脈插管化療，放入皮下埋置式化療泵以及術(shù)中病灶微波固化、冷凍治療等。對于合并肝門或遠(yuǎn)端膽管侵犯所致的各種梗阻性黃疸，應(yīng)積極采取多種引流方式以減輕患者痛苦，提高生存質(zhì)量。
4.2 膽囊癌的輔助治療 膽囊癌是一種生存期較短、死亡率較高、治療上甚為困難的惡性疾病。目前，膽囊癌的整體治療水平并不理想，5年生存率在5%以下，主要是診斷的延誤問題，早期病變均能長期存活。綜合治療的開展是數(shù)十年經(jīng)驗的積累，是在當(dāng)今基礎(chǔ)研究和臨床治療水平基礎(chǔ)上的必然選擇。
為防止和減少局部復(fù)發(fā)，一些歐美國家積極主張把放療作為膽囊癌的輔助治療。國內(nèi)已有報道認(rèn)為，術(shù)前放療可略提高手術(shù)切除率，而且不會增加組織脆性和術(shù)中出血量。術(shù)中放療具有定位準(zhǔn)確和減少或避免正常組織器官受放射損傷的優(yōu)點，對不能切除的晚期患者有一定的療效。放療被認(rèn)為是最有希望的輔助治療手段，放、化療結(jié)合使用不僅可以控制全身轉(zhuǎn)移，且放療療效可以被一些放射增敏劑如5Fu的使用而改善。
