牛鞭

1.對(duì)生殖系統(tǒng)的作用  每日分別給小鼠灌胃牛鞭粗提取物4g／kg、6g／kg，連續(xù)14d，能使小鼠睪丸、前列腺－貯精囊重量略有增加。粗提物10g／kg、15g／kg灌胃，每日早、晚各1次，共14次，用放免法測(cè)定表明，能使大鼠血漿中睪丸酮含量顯著增加[1]。本品主含睪丸素（睪丸酮，testosterone，T)，在牛睪丸中約含10mg／kg[2]。 T的主要作用是促進(jìn)男子性器官的形成及第2性征的發(fā)育，是維持精子正常發(fā)生與成熟、精囊和前列腺正常分泌所必需的激素。T在大劑量時(shí)能抑制垂體前葉分泌促性腺激素（Gn)，從而抑制精子生成[3]。給3～4月齡雄性大鼠每日皮下注射丙酸睪丸酮（TP)10μl（500μg)，連續(xù)10d，使睪丸重量和乳酸脫氫酶X同工酶（LDH－X)活性明顯降低。LDH－X是精子代謝過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵酶，糖酵解是精子能量的主要來(lái)源。雄性大鼠睪丸組織中LDH－X活性顯著減低，同時(shí)使雄性生殖器萎縮，睪丸組織中LDH總活性降低，睪丸間質(zhì)組織萎縮，精子發(fā)生停止在初級(jí)精母細(xì)胞或精原細(xì)胞階段，并伴有精原細(xì)胞數(shù)目明顯減少。其原因可能通過(guò)性激素的負(fù)反饋?zhàn)饔�，使黃體生成素（LH)和卵泡刺激素（FSH)分泌受到抑制，從而發(fā)生類似于垂體切除術(shù)后所產(chǎn)生的組織學(xué)改變[4]。有報(bào)道，從牛精子中提取的一種水溶性非類固醇配子因子（nonsteroidal gametic factor，NSGF)，具有抑制大鼠卵巢成熟的作用[5]。從牛、羊、豬等睪丸或精液中制取的抑制素（inhibin)能抑制垂體釋放卵泡刺激素，使血中FSH含量降低。抑制素也能抑制人絨毛膜促性腺激素（hCG)引起的FSH分泌增加，從而減輕動(dòng)物子宮或卵巢的重量[6]。
2.對(duì)代謝的影響  睪丸素（T)或由T衍生的同化激素對(duì)蛋白質(zhì)的合成代謝有明顯促進(jìn)作用（同化作用)，能使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加，同時(shí)伴有氮、鈉、鉀、磷、硫及水的潴留。此外，雄激素能增加遠(yuǎn)側(cè)腎小管對(duì)水鈉的再吸收和對(duì)鈣的保留而影響水鹽代謝[3]。切除睪丸大鼠鋅的吸收明顯降低，補(bǔ)充丙酸睪丸酮（TP)后，能使鋅吸收恢復(fù)，表明TP有促進(jìn)鋅吸收的作用[7]。
3.促進(jìn)骨髓造血功能  在骨髓功能低下時(shí)，較大劑量的雄激素能刺激骨髓的造血功能，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。此作用可能通過(guò)刺激腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素而間接產(chǎn)生，也可能直接刺激骨髓正鐵血紅素合成而實(shí)現(xiàn)[3]。給正常大鼠注射睪丸酮后可使骨髓中處于增殖期的骨髓多能造血于細(xì)胞（CFUS)數(shù)目增加，擴(kuò)散盒中培養(yǎng)第3d的骨髓細(xì)胞生長(zhǎng)高于對(duì)照組，但對(duì)幼紅細(xì)胞的增殖、成熟及釋放無(wú)明顯改變，此外睪丸酮還可使體內(nèi)鐵的運(yùn)轉(zhuǎn)及利用增加。因此，宰丸酮刺激紅細(xì)胞生成的作用機(jī)制顯然是通過(guò)促進(jìn)CFUS的增殖及分化而實(shí)現(xiàn)的[8]。另?yè)?jù)報(bào)道，給LACA小鼠致死量γ線照射，使其造血干細(xì)胞遭受嚴(yán)重破壞，如能輸入同系骨髓有核細(xì)胞，同時(shí)給予丙酸睪丸酮（TP)，則能使多能造血干細(xì)胞（CFUS)明顯高于對(duì)照組，有加速輸入骨髓細(xì)胞增殖的作用。在骨髓移植后即刻給予丙酸睪丸酮（TP)，對(duì)粒系祖細(xì)胞（CFU－C)和紅系祖細(xì)胞（CFU－E)的增殖均有促進(jìn)作用，表明丙酸睪丸酮在造血重建中有較好效果[9]。
4.延緩衰老  牛鞭粗提取物10g／kg、15g／kg大鼠灌胃，每日2次，連續(xù)1星期，可使老齡大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO)含量降低；能使正常小鼠超氧化物歧化酶（SOD)活性增加，LPO含量降低，單胺氧化酶-B（MAO－B)活性下降[1]。在D-半乳糖中毒大鼠，其心肝脂褐素含量明顯升高，尾腱可水解膠原含量明顯減少。從牛精子提取的一種水溶性非類固醇配子因子灌胃給藥，能明顯降低中毒大鼠心肝脂褐素含量，提高屋位可水解膠原含量。NSGF尚能明顯提高中毒大鼠紅細(xì)胞的SOD活性，降低肝MAO-B活性。部分提純的NSGF也能提高呼吸鏈末端兩個(gè)關(guān)鍵酶SDH和CCO的活性，反映了心肌細(xì)胞內(nèi)供能體系功能良好。此外，NSGF對(duì)半乳糖性白內(nèi)障病理模型狗有較好治療效果，并可影響老齡大鼠肝誘導(dǎo)酶的活性。NSGF對(duì)老齡哺乳動(dòng)物物質(zhì)和能量代謝的調(diào)節(jié)是改善老年患者老化癥時(shí)的生化基礎(chǔ)[5]。實(shí)驗(yàn)證明，老年鼠肝臟和腦中的MAO－B活性明顯高于老年前期鼠，說(shuō)明MAO－B活性在小鼠肝臟和腦中隨年齡增加而增高。給老齡小鼠每日腹腔注射丙酸睪丸酮80μg／kg。320μg／kg，連續(xù)30d，均能顯著抑制小鼠肝臟和腦中MAO－B活性，通過(guò)調(diào)節(jié)肝和腦神經(jīng)單胺類物質(zhì)水平而發(fā)揮延緩衰老作用[10]。另研究表明，老齡小鼠腦中MDA含量明顯高于老齡前期組，SOD顯著低于老年前期組。說(shuō)明腦中自由基形成隨年齡增加，SOD活性隨年齡下降，給老齡小鼠每日腹腔注射丙酸睪丸酮80μg／kg和160μg／kg，連續(xù)30d，能使腦中MDA明顯下降，SOD含量明顯上升。此作用可減少自由基形成，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)腦組織的損害，以發(fā)揮其延緩衰老作用[10]。近年研究表明機(jī)體內(nèi)有些器官的Na+，K+－ATP酶活性隨年齡而下降。本實(shí)驗(yàn)表明小劑量（0.052mg／kg，0.208mg／kg)丙酸睪丸酮對(duì)豚鼠腎皮質(zhì)細(xì)胞膜Na+，K+－ATP酶活性呈抑制作用，而大劑量（0.83mg/kg，3.33mg/kg)則表現(xiàn)增強(qiáng)作用，表明丙酸睪丸酮可能有延緩衰老作用[12]。
5.抗冠心病和心肌梗死作用  老年男性冠心�。–HD)患者存在血清性激素（SH)失衡，血清睪酮（T)水平降低，雌二醇（E2)與睪酮的比值（E2／T)升高。當(dāng)服用十一酸睪丸酮1個(gè)月后SH失衡得到改善，血清T水平明顯上升，E2／T比值下降，同時(shí)心絞痛癥狀明顯緩解，心電圖心肌缺血征象明顯改善。此外血清總膽固醇（TC)和三酰甘油（TG)水平明顯降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL－ch)水平明顯升高[13，14]。另?yè)?jù)報(bào)道，給老年男性CHD患者肌注長(zhǎng)效睪丸酮制劑Sustanon 250，同樣使血清T顯著升高，E2無(wú)變化，E2／T明顯下降，同時(shí)血漿6-酮-前列腺素F1α（6－K－PGF1α)水平顯虧增高，血栓烷B2（TX B2)及TX B2／6－K－PGF1α顯著下降，提示本品能有效治療老年男性CHD，可能與其調(diào)節(jié)TXA2／PGI2有關(guān)[15]。在用長(zhǎng)效睪丸制劑治療老年男性CHD、陳舊性心肌梗死（OMI)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在藥物發(fā)揮療效同時(shí)，還能顯著升高血漿心鈉素（ANP)水平。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CHD患者血漿ANP升高是心功不全引起的一種代償反應(yīng)，但此代償反應(yīng)遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體的需求，宰丸酮制劑能提高血漿ANP水平將有利于OMI的治療[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明肌注睪丸酮能明顯降低左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎雄性大鼠24h內(nèi)的病死率，并使左室壓上升最大速率（dp/dt max)及左室壓下降最大速率（-dp／ptmax)明顯改善，室間隔橫截面積及心肌纖維直徑也明顯大于對(duì)照組，提示睪丸酮有助于左室功能的代償和恢復(fù)[17]。給實(shí)驗(yàn)性心梗大鼠肌注睪丸酮，能顯著增加心梗大鼠心肌線粒體Ca2+－ATP酶活性，并能防止或延緩非梗死區(qū)心肌線粒體Ca2+－ATP酶活性的過(guò)度降低[18]。也有實(shí)驗(yàn)證明TP對(duì)心肌細(xì)胞膜的Na+，K+－ATP酶活性有明顯降低作用[19]。另外實(shí)驗(yàn)也證明給心肌梗死（MI)雄性大鼠肌注睪丸酮，在促進(jìn)非梗死區(qū)心肌肥大的同時(shí)還能提高心肌的收縮性能，從而有助于左定功能的改善[20，21]。
6.對(duì)免疫功能的影響  牛鞭粗提取物灌胃，可使小鼠的免疫器官重量略有增加，但不明顯。粗提取物6g/kg灌胃，每日1次，共計(jì)14次，能極顯著地增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能[1]。雄激素有促進(jìn)機(jī)體免疫球蛋白合成的作用[3]。分別給每只雄性小鼠肌注的丙酸率丸酮（TP)20μg和50μg，隔日1次，20d后小劑量組對(duì)抗體生成無(wú)明顯影響，大劑量組則有明顯促進(jìn)作用；而TP對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能及在體外對(duì)Con A刺激的T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化物有劑量相關(guān)性抑制作用[22]。另?yè)?jù)報(bào)道，睪丸酮（T)對(duì)體外培養(yǎng)的人單核細(xì)胞（M)，當(dāng)濃度為3.47×10-11mol／L時(shí)，能促進(jìn)M表面HLA－DR、DQ抗原的表達(dá)，而雌二醇（E2)則抑制這種表達(dá)，兩者合用則無(wú)明顯變化[23]。用睪丸酮（T)2000μg／100g皮下給藥，隔日1次，2星期后使BALB／c純系雌性小鼠胸腺重量下降78.5％，4星期后下降79.6％。T對(duì)幼年雌鼠產(chǎn)生時(shí)間和劑量依賴性胸腺重量及細(xì)胞總數(shù)減少的同時(shí)，對(duì)胸腺細(xì)胞亞群也有影響，使Thy-1+細(xì)胞和L3 T+4細(xì)胞百分比顯著下降，并有明顯量效關(guān)系；組織學(xué)方面使皮質(zhì)區(qū)變薄，細(xì)胞密度降低，但無(wú)明顯變性和壞死現(xiàn)象，表明低濃度T可引起胸腺萎縮，主要是皮質(zhì)區(qū)Thy-1＋、L3 T+4細(xì)胞減少。低劑量的雌二醇（E2)也有相似的作用[24]。
7.抗早孕作用  用不同劑量的丙酸睪丸酮（TP)分別給雄性小鼠皮下注射，每只1mg、3mg、9mg，連續(xù)7d，能使受孕小鼠產(chǎn)生妊娠阻斷作用，并有劑量相關(guān)性。推測(cè)TP使雄鼠分泌一種外激素，通過(guò)嗅覺(jué)使受孕母鼠黃體退化，受精卵消退，其妊娠阻斷率為25％～86％[25]。TP3.125mg／kg、0.781mg／kg、0.195mg/kg和0.049mg／kg，小鼠在妊娠第4、第5日.每日皮下注射，其妊娠抑制率分別為100％、90.8％、67. 0％和37.1％，ED50為0.11mg／kg。TP在抗旱孕劑量時(shí)能明顯抑制假孕小鼠的蛻膜反應(yīng)，但TP對(duì)去卵巢小鼠應(yīng)用外源性雌、孕激素誘發(fā)的蛻膜反應(yīng)無(wú)明顯抑制作用。TP抗早孕與其抑制蛻膜反應(yīng)有關(guān)，TP對(duì)蛻膜反應(yīng)的抑制是其抑制下丘腦－垂體－卵巢軸，而非直接持抗雌、孕激素的結(jié)果[26]。TP8mg／kg每2日給雄兔注射1次，分別注射8，16，24和32次，外源性TP在停止注射2個(gè)月后使雄兔生育能力受到破壞，同樣受破壞的還有丘腦下部－垂體－睪丸軸系的反饋?zhàn)饔�。在停藥�?1.5～2個(gè)月雄兔的生精能力得以恢復(fù)[27]。體內(nèi)與體外研究證明大劑量TP能抑制早孕婦女子宮蛻膜的細(xì)胞分裂繁殖，使細(xì)胞間聯(lián)結(jié)減輕，并發(fā)生退化變性[28]。給妊娠7～9星期婦女肌注TP 100mg連用2d或3d可使蛻膜細(xì)胞內(nèi)孕激素受體及雌激素受體含量均顯著減少；但對(duì)血清促卵泡素（FSH)、催乳素（PRL)、孕酮（Prog)、雌二醇（E2)和絨毛膜促性腺激素（HCG)水平無(wú)明顯抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明TP的抗早孕作用可能主要不是通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸，而可能與競(jìng)爭(zhēng)性抑制蛻膜組織中甾體激素受體相關(guān)[29，30]。另有實(shí)驗(yàn)證明TP的抗生育作用與其破壞人和大鼠的胎盤(pán)組織有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)TP直接損傷絨毛及蛻膜組織，而對(duì)大鼠垂體促性腺激素細(xì)胞無(wú)明顯影響。此外TP使卵內(nèi)部分費(fèi)體出現(xiàn)結(jié)締組織增生，使黃體細(xì)胞變小[31]。
8.其他作用  雄激素尚能增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力，還有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用[3]。雄激素對(duì)機(jī)體不同部位的毛發(fā)生長(zhǎng)有不同的促進(jìn)作用，并且能刺激皮脂腺的分泌[32]。對(duì)四氯化碳中毒所致BALB/c小鼠肝壞死，秋水仙堿對(duì)雄鼠的療效優(yōu)于雌鼠，而皮下注射TP可提高秋水仙堿對(duì)雌鼠的治療效果[33]