嚴(yán)格來說，LAK細(xì)胞并非是一個(gè)獨(dú)立的淋巴群或亞群，而是NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)，在高劑量IL-2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細(xì)胞的殺傷細(xì)胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells,LAK)。目前應(yīng)用LAK細(xì)胞過繼免疫療法（adoptive immunotherapy)與直接注射IL-2等細(xì)胞因子聯(lián)合治療某些腫瘤，已獲得一定的療效。
一、LAK 細(xì)胞
1.LAK的發(fā)現(xiàn) 1982年Grimm等首先報(bào)道外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC)中加入IL-2體外培養(yǎng)4-6天，能誘導(dǎo)出一種非特異笥的殺傷細(xì)胞，這類細(xì)胞可以殺傷多種對(duì)CTL、NK不敏感的腫瘤細(xì)胞。目前尚未發(fā)現(xiàn)LAK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，許多實(shí)驗(yàn)表明，LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞是NK細(xì)胞和T細(xì)胞。
2.LAK的臨床應(yīng)用 1984年11月Rosenberg研究組經(jīng)美國(guó)食品和藥品檢驗(yàn)局（Us Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)下，首次應(yīng)用IL-2與LAK協(xié)同治療25例腎細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤患者。治療用LAK細(xì)胞數(shù)量在0.6-18.4*1010，IL-2用量2.8*105-3.32*106U/kg。其中11例腫瘤縮小超過50%，1例黑素瘤完全消退。1988年該研究組總結(jié)了IL-2與LAK細(xì)胞協(xié)同治療222例腫瘤患者，其中16便患者腫瘤轉(zhuǎn)移灶完全消退，26例患者腫瘤消退50%以上，該療法對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、黑素瘤、結(jié)腸癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。有報(bào)道乳腺癌、膀胱癌局部應(yīng)用IL-2進(jìn)行治療也獲得明顯療效。
由于IL-2用量大，在治療過程中可出現(xiàn)毒副反應(yīng)，最常見和最嚴(yán)重的毒副作用是出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome,CLS)，主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調(diào)，可引起胸腹腔積液、肺間質(zhì)水腫和充血性心力衰竭。引地盧CLS的機(jī)理可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和產(chǎn)生血管活性物質(zhì)有關(guān)。
二、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞
1986年Rosenberg研究組首先報(bào)道了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性，一般來說，TIL中絕大多數(shù)細(xì)胞CD3陽性。不同腫瘤來源的TIL細(xì)胞中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，大多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主。新鮮分離的TIL中CD25+細(xì)胞百分率較低，隨著體外加IL-2培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，CD25+細(xì)胞百分率逐漸升高。NK細(xì)胞的標(biāo)記（CD16，CD56)在TIL體外加IL-2培養(yǎng)過程中有先增高后降低的趨勢(shì)。
用機(jī)械處理和酶消化方法，從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，加入高劑量IL-2體外培養(yǎng)，殘存的腫瘤細(xì)胞7-13天全部死亡。經(jīng)IL-2活化的TIL與來自PBMC的LAK細(xì)胞比較，其特點(diǎn)是：（1)50-100倍，因此在治療中可以減少效應(yīng)細(xì)胞和IL-2的用量，而且對(duì)LAK治療無效的晚期腫瘤仍有一定治療效果；（2)主要由CD8陽性細(xì)胞誘導(dǎo)而來，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TIL殺傷腫瘤作用具有特異性；（3)宿主的抑制狀態(tài)有利于TIL的殺傷作用，因此治療時(shí)加用環(huán)磷酰胺（Cy)100mg/kg可明顯提高療效，可能與免疫抑制藥能消除抑制性細(xì)胞或因子，增強(qiáng)過繼免疫治療作用有關(guān)，因而可減少IL-2的用量，降低毒副反應(yīng)；（4)可從手術(shù)切下腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中獲得淋巴細(xì)胞，經(jīng)加IL-2培養(yǎng)后，其生長(zhǎng)、擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞。已有報(bào)道應(yīng)用TIL治療14例轉(zhuǎn)移性肺癌等晚期腫患者，其中4例腫瘤縮小50%以上，副作用明顯低于IL-2/LAK療法。醫(yī)學(xué) 全在.線提供www.med126.com
應(yīng)用LAK或TIL細(xì)胞治療腫瘤國(guó)內(nèi)外進(jìn)展都很快，今后發(fā)展的方向是：（1)提高LAK細(xì)胞的純度，應(yīng)用活化LAK細(xì)胞貼壁的特性，純化粘附LAK（adherent-LAK,A-LAK)細(xì)胞。在IL-2誘導(dǎo)下數(shù)量可增加100倍，而且抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用比LAK強(qiáng)20-50倍。（2)改變繼承轉(zhuǎn)移細(xì)胞在體內(nèi)的分布，如改變注射細(xì)胞途徑和方法，達(dá)到局部/區(qū)域繼承免疫療法的目的。（3)與其它細(xì)胞因子如IL-12、IFN、TNF-α和CSF聯(lián)合治療，增強(qiáng)LAK的殺傷活性，另有報(bào)道，抗CD3單抗與IL-2協(xié)同，能顯著提高LAK細(xì)胞的數(shù)量和殺傷活性。應(yīng)用CD3單抗誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞稱為CD3抗體激活的殺傷細(xì)胞（CD3McAb activated killer cells,CD3AK)，抗體含量在10-20ng/ml即可達(dá)到刺激殺傷活性的高峰，體外培養(yǎng)數(shù)天后即可出現(xiàn)明顯的殺傷活性。CD3AK激活需要單核細(xì)胞存在，其增殖速度和細(xì)胞毒活性均高于LAK。所有的D3+CD8+T細(xì)胞和1-6%CD3+CD4+T細(xì)胞可誘導(dǎo)出CD3AK。CD3AK已開支應(yīng)用于臨床。（4)將某些細(xì)胞因子（如IL-2、TNF等)cDNA轉(zhuǎn)染LAK或TIL用于基因治療。
