第二節(jié) 機(jī)體的代償適應(yīng)反應(yīng)
心肌受損或心室負(fù)荷增重引起的血流動(dòng)力學(xué)平衡紊亂必將激活機(jī)體的代償機(jī)制，以維持血流動(dòng)力學(xué)平衡。這些代償調(diào)節(jié)機(jī)制不僅代償能力有一定限度，同時(shí)存在著不利的一面。持續(xù)過(guò)強(qiáng)的這些適應(yīng)代償調(diào)節(jié)激活，成為促使慢性心功能障礙發(fā)展的機(jī)制。過(guò)去認(rèn)為心功能障礙時(shí)激活機(jī)體代償調(diào)節(jié)的機(jī)制主要是血流動(dòng)力學(xué)異常，20世紀(jì)80年代逐漸認(rèn)識(shí)到神經(jīng)—體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活在其中起重要作用。近10年來(lái)進(jìn)一步明確心肌改建及心室重構(gòu)，是慢性心功能障礙時(shí)機(jī)體適應(yīng)代償?shù)幕緳C(jī)制，同時(shí)也是導(dǎo)致心功能障礙發(fā)展的基本機(jī)制。
一、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活
(一)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高
1、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的機(jī)制 心肌受損、心臟負(fù)荷增加造成心排出量降低、脈壓差減小，使主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈壓力感受器 (baroreceptor)受到的牽張刺激減弱，傳人抑制交感中樞興奮性的沖動(dòng)減弱；慢性心功能障礙時(shí)持續(xù)組織低灌流，可引起壓力感受器改建，對(duì)牽張刺激敏感性降低。從而，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。
生理情況下當(dāng)心室、心房和肺循環(huán)大血管壁的容量感受器(volume receptor)受到的牽張刺激增大時(shí)，經(jīng)迷走神經(jīng)傳人的沖動(dòng)可抑制交感中樞興奮性。心功能障礙使心排出量降低必然同時(shí)引起心室殘余血量增多，使心房、腔靜脈淤血。急性心功能障礙時(shí)，通過(guò)容量感受器興奮傳人沖動(dòng)增多，調(diào)控交感緊張性的過(guò)度增高。而在慢性心臟功能障礙時(shí)同樣伴有容量感受器的改建，使房室和腔靜脈淤血所引起抑制交感興分性的效應(yīng)降低，成為導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增高的又一原因。
此外，心輸出量降低引起的組織低灌流，使組織代謝產(chǎn)物、CO2和H+增多，興奮化學(xué)感受器(chemoreceptor)使呼吸中樞興奮性增高，可間接引起交感中樞興奮性增高。
2、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高對(duì)心泵功能的代償效應(yīng)
(1)動(dòng)用心力儲(chǔ)備 心臟具有較強(qiáng)的儲(chǔ)備功能（圖14-1)，神經(jīng)-體液機(jī)制調(diào)控著心力儲(chǔ)備的動(dòng)用（圖14-3)
1)增加前負(fù)荷動(dòng)用舒張期儲(chǔ)備 舒張期儲(chǔ)備是通過(guò) 增加心肌初長(zhǎng)度引起的自身調(diào)節(jié)，即Starling機(jī)制。生理情況下即依靠Starling機(jī)制，將體位變化引起增多的回心
血量泵出。心肌受損或超負(fù)荷激活神經(jīng)—體液調(diào)節(jié)機(jī)制，引起容量血管收縮增加回心血量，使心室舒張末容積擴(kuò)大心肌細(xì)胞肌節(jié)被拉長(zhǎng)，從而使粗肌絲與細(xì)肌絲更接近最佳重疊狀態(tài)，不僅使形成的有效橫橋數(shù)增多，同時(shí)提高細(xì)肌絲對(duì)Ca2+敏感性，從而增強(qiáng)心肌收縮能力。
由于正常心室舒張末期容積只能增大約10％，故舒張期儲(chǔ)備代償能力有限(圖14—1)。另外，若長(zhǎng)期心室舒張末容積過(guò)度增大，如心力衰竭失代償期，則產(chǎn)生明顯不利影響：心腔容積擴(kuò)大使心室壁應(yīng)力增大(見(jiàn)后述)，導(dǎo)致心肌耗氧量增多；使舒張末壓增高影響冠脈灌流；使靜脈系統(tǒng)淤血加重等。
2)交感神經(jīng)興奮性增高動(dòng)用收縮期儲(chǔ)備 交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高使心肌中NE增多，激活心肌細(xì)胞膜β1受體，通過(guò)興奮性G蛋白(Gs)激恬腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增多。cAMP激活蛋白激酶A(PKA)，使心肌細(xì)胞膜鈣通道磷酸化引起鈣通道開(kāi)放速率和時(shí)間增加，鈣內(nèi)流增多使收縮能力增強(qiáng)。蛋白激酶A還可使抑制肌漿網(wǎng)鈣泵功能的受磷蛋白磷酸化，從而降低其對(duì)肌漿網(wǎng)鈣泵的抑制，加快肌漿網(wǎng)攝鈣；使肌鈣蛋白抑制亞單位(TnI)磷酸化，引起鈣結(jié)合亞單位(TnC)與Ca2+親和力降低等效應(yīng)，從而提高心肌舒張功能。收縮期儲(chǔ)備增加心搏量的能力，約是舒張期儲(chǔ)備的4倍(圖14—1)。
3)心率加快 心肌中NE濃度增高，加快竇房結(jié)自律細(xì)胞4期Na+內(nèi)流，使自動(dòng)除極速度加快，心率加快。在一定范圍內(nèi)，隨著心率加快可使心排出量m.zxtf.net.cn/jianyan/增加約2-2.5倍(圖14—1)。
但心率過(guò)快使心肌耗氧量增大，并使舒張期顯著縮短而影響心室充盈量和冠脈灌流，從而對(duì)心臟功能產(chǎn)生不利影響。人心率超過(guò)150次／min時(shí)每搏量即減少，超過(guò)170-180次/min時(shí)可減少達(dá)一半以上。用藥物減慢心功能障礙者過(guò)快的心率，有助于心功能的改善。
(2)體循環(huán)臟器血流重分配 交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，通過(guò)α受體引起外周血管選擇性收縮使體循環(huán)臟器血流重分配，保障心、腦等重要臟器灌流量，增強(qiáng)心泵功能。
(3)持續(xù)交感神經(jīng)興奮性增高激活心肌改建(詳見(jiàn)后述)。
3.交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高對(duì)心泵功能的不利效應(yīng) 交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮也會(huì)對(duì)心泵功能產(chǎn)生許多不利影響：①增大心肌耗氧量，同時(shí)使舒張期縮短，可能減少冠脈灌流量；②引起全身血管廣泛收縮，增大心臟前、后負(fù)荷；③過(guò)量兒茶酚胺使心肌細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，易誘發(fā)心律紊亂；④激活腎素-血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，引起鈉、水潴留，增大心臟負(fù)荷；⑤持續(xù)增高的去甲腎上腺素(NE)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)促進(jìn)心肌改建；⑥外周血管收縮使組織低灌流，引起骨骼肌疲勞等癥狀。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)過(guò)度興奮將引起心肌改建不斷加重，促進(jìn)心功能障礙的發(fā)展(圖14-4)。
近年依照循證醫(yī)學(xué)原則設(shè)計(jì)的多項(xiàng)臨床治療試驗(yàn)已證實(shí)，運(yùn)用β—受體阻滯劑，減輕慢性心功能障礙中持續(xù)交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮的不良影響，對(duì)心力衰竭的治療顯示出良好效應(yīng)。
(二)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活
1.循環(huán)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活 交感興奮性增高可通過(guò)：①腎血管收縮導(dǎo)致腎灌流量和灌注壓降低，使腎人球小動(dòng)脈受到的牽張刺激減弱，激活腎素分泌；②NE激活腎小球旁器的β受體，促進(jìn)腎素釋放；③交感緊張性增高引起出球小動(dòng)脈收縮程度超過(guò)人球小動(dòng)脈，提高腎小球?yàn)V過(guò)分?jǐn)?shù)從而使近曲小管重吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管致密斑的Na+負(fù)荷減少，激活腎素分泌。血漿腎素增多激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(reniu-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使血漿AngⅡ和醛固酮水平增高(圖14-2)。
2．心肌局部腎素--血管緊張素系統(tǒng)激活 20世紀(jì)80年代以來(lái)的研究證實(shí)心肌、腎、腦和血管壁等組織器官中都有表達(dá)腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)全部組分的能力，生成的AngⅡ在組織局部發(fā)揮作用。研究還發(fā)現(xiàn)，人心肌的胃促胰酶(chymase)可替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angaotensin converting enzyme．ACE)，將AngⅠ水解為AngⅡ(圖14-2)。心肌局部AngⅡ的主要作用是：①可促進(jìn)心交感神經(jīng)末梢釋放NE，在提高心肌舒縮功能同時(shí)增大心肌耗氧量；②引起冠狀血管收縮、促進(jìn)血管壁增生及纖維化；③促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化，激活心肌改建。心肌局部RAS在促進(jìn)心肌改建中的作用，較循環(huán)RAS更為重要。
(三)其他體液因素在心功能障礙時(shí)的變化
隨著不斷深入的研究證實(shí)，心肌受損和超負(fù)荷可引起心肌組織中多種體液活性物質(zhì)的變化。就功能而言，這些活性物質(zhì)可分為兩大類。一類為縮血管類活性物質(zhì)，如NE、AngⅡ、血管升壓素、內(nèi)皮素和神經(jīng)肽Y等，具有調(diào)控血管收縮、促進(jìn)水鈉潴留和促生長(zhǎng)等功能。另一類為擴(kuò)血管類活性物質(zhì)，如心房鈉尿肽(atrial natriureticpeptide，ANP)、腦利鈉肽(BNP)、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin)、PCE2、PGI2，和NO等，具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)水鈉排出和抑制生長(zhǎng)等功能。心肌中這兩類活性物醫(yī)學(xué)全.在線質(zhì)的相對(duì)平衡狀態(tài)，調(diào)控著心功能代償與失代償狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。
心臟泵功能障礙激活心肌組織中縮血管類活性物質(zhì)高表達(dá)是一種自身代償性反應(yīng)，但其持續(xù)高表達(dá)又過(guò)度加重心臟負(fù)荷，并促進(jìn)過(guò)度心肌改建，對(duì)心功能產(chǎn)生不利影響。在縮血管類活性物質(zhì)表達(dá)上調(diào)同時(shí)，又激活了擴(kuò)血管類活性物質(zhì)的表達(dá)上調(diào)，這是機(jī)體的一種負(fù)反饋調(diào)控。若致心功能障礙病因較輕，心肌中縮血管類物質(zhì)輕度表達(dá)增高，通過(guò)擴(kuò)血管類物質(zhì)表達(dá)上調(diào)基本可抑制其對(duì)心臟的不利作用，則心泵功能可較長(zhǎng)時(shí)間維持在代償狀態(tài)。反之，若致心功能障礙病因較重，心肌中縮血管類物質(zhì)持續(xù)過(guò)度表達(dá)，遠(yuǎn)超過(guò)擴(kuò)血管類物質(zhì)表達(dá)量，則心肌改建不斷加重，心泵功能障礙不斷發(fā)展，終將導(dǎo)致心力衰竭(圖14-4)
