第九章 溫里藥
【目的要求】
1、 熟悉溫里藥的概念，掌握其主要藥理作用。
2、 掌握附子主要有效成分，與功效有關的藥理作用，了解附子毒性；了解肉桂、干姜與功效有關的藥理作用。
【教學方法與時數(shù)】課堂講授；1.5學時
第一節(jié) 概述
一、中醫(yī)傳統(tǒng)理論
定義：凡能溫里散寒、治療里寒證的藥物稱溫里藥。又稱祛寒藥。
藥性：藥性溫熱，多具辛味。多入脾、胃、肝、腎經。
功效：辛散溫通、散寒止痛、補火助陽
適應證：用于寒邪內盛，心腎陽衰所呈現(xiàn)的各種里寒證候。
二、里寒證常見兩方面病證
1.寒邪侵犯脾胃—水谷不消，胸腹脹滿、脘腹冷痛，嘔吐、泄瀉等消化不良癥狀
中醫(yī)治則：溫中散寒
通過健胃、驅風等作用
2．寒入內生（因心腎陽氣虛弱)—腰滕酸痛、四肢浮腫、小便不利等。甚則心腎陽衰，致“亡陽證”：四肢厥冷、汗出不止，呼吸微弱、脈微欲絕等。
中醫(yī)治則：溫腎回陽、回陽救逆
通過對心血管系統(tǒng)的作用
代表藥：附子、干姜
三、藥理作用
1．對心血管系統(tǒng)的作用
溫里藥有“四陽救逆”和“溫心陽”功效，用于“心陽衰微”及“亡陽證”。
亡陽證—與休克后期癥狀相似
代表藥：附子 ；代表方：回逆湯、參附湯、芪附湯
1)強心、抗心律失常
使心肌收縮力↑，心率加快，傳導加快。
能對抗由異搏定、煙堿引起小鼠實驗性緩慢型心律失常。
2)抗休克
休克：是生命重要器官的微循環(huán)灌流量急劇減少所引起的組織代謝障礙和細胞受損的一種病理過程。
從祖國醫(yī)學觀點看：休克屬“厥證”和“脫證”范疇，皆由于溫病正不勝邪，吐瀉重傷陽氣或大量失血等，引起臟腑氣血津液損傷、陰陽失調所致。
休克與“暈厥”有區(qū)別：暈厥是在強烈精神刺激下（如悲傷、恐怖)引起短暫的血管舒縮功能失調和腦貧血，一般經過平臥休息，短時間即可恢復，而微循環(huán)無明顯障礙。
休克發(fā)生機理：
血容量的減少補充血容量（輸血、輸液)、
心輸出量的減少 改善血管張力（擴血管、解除微循環(huán)障礙)、
微循環(huán)障礙 及強心。
溫里藥抗體休克作用主要從以下幾個方面（環(huán)節(jié))：
i)擴張血管，促進血液循環(huán)，增加體內器官的血流量；
服藥后可出現(xiàn)全身溫熱感。此有利于休克狀態(tài)的機體恢復。
ii)顯著提高對缺氧的耐受力，對抗急性心肌缺血和心律失常（血液的一個重要功能，將O2及營養(yǎng)物質運送到全身各處細胞；血液灌流量不足→O2↓→細胞受損)
如附子及參附注射液，可用于失血性低血量休克、純缺氧性休克等。
iii)強心作用 改善心肌功能（由于心肌血量不足→心肌細胞受損)，如“四逆湯”臨床用于各型休克（與強心苷有異：后者強心但無抗休克作用)。
iv)升壓作用 血壓下降是休克的主要臨床表現(xiàn)之一。如“四逆湯”對急性失血性引起的低血壓可使血壓回升。
v)抗血小板聚集 使機體血管內血流通暢，增加臟器血流量，如肉桂具“通血脈”功效（休克后期病理變化為彌慢性血管內凝血)。
附子等溫里藥能“回陽救逆”用于“亡陽證”與以上藥理作用密切相關。
2．對消化系統(tǒng)的作用
1)健胃、驅風作用
溫中散寒的中藥大多具有健胃、驅風、鎮(zhèn)吐作用。如干姜、胡椒、吳茱萸等其中味均甚辛辣，屬辛辣性健胃藥。
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干姜的芳香和辛辣成分改善局部血液循環(huán):胃蛋白酶活性↑→提高食欲→健胃;唾液淀粉酶活性↑→促進消化吸收;胃腸蠕動↑→有利于胃腸積氣排出→驅風
由于健胃，驅風作用，藥物興奮消化功能，排除胃腸積氣，是本類藥物治療水谷不化、腹脹氣及泄瀉、腹痛的藥理學基礎。
2)鎮(zhèn)吐作用
干姜有止吐降逆作用，丁香亦有鎮(zhèn)吐作用
3．對植物神經系統(tǒng)的影響
鎮(zhèn)痛作用（濕里藥散寒止痛的依據)、鎮(zhèn)靜作用、局部麻醉作用（生附子有麻辣感)，興奮交感N→產熱↑→溫里祛寒。
四、溫里藥常用實驗方法
（一)心臟：可用離體和在體動物的心臟
1．離體心臟
蛙心或蟾蜍心臟可用斯氏法或八木氏法灌流，觀察溫里藥對心肌收縮力（幅度)、頻率、冠脈流量的影響。
亦可用豚鼠、貓的乳頭�。ㄔ谛呐K三尖瓣下方)及大鼠、兔、豚鼠的心房來觀察藥物對心肌的興奮性、收縮性、不應性、自動節(jié)律性的影響。
因為乳頭肌肌纖維呈線性排列的特點，用以測定心肌的縮短及張力變化較合適。
2．在體心臟
蛙、大鼠、兔、貓、犬等心臟在心尖處與位移換能器連接于生理記錄儀上，描記其搏動幅度的大小及頻率，還可同步記錄心電圖和血壓情況。也可以股靜脈注入戊巴比妥鈉（20~60mg/kg)造成心衰（心肌收縮幅度為正常1/3)，給予被試中藥，觀察對衰竭心臟上述變化。
（二)血管
1．離體豬（犬)冠狀動脈條：成熟豬（犬)宰后10min內取出心臟，分離左右冠脈，剪成螺旋條、懸吊于浴槽中，判斷血管張力變化。
2．冠脈流量及心肌耗氧量測定
1)哺乳動物（豚鼠心臟)主動脈插管測冠脈流量。
2)在體心臟冠狀竇插管測冠狀竇血氧與動脈（頸動脈)血氧之差，以反映心肌耗氧量，觀察用藥前后差異。
3)兔耳血管灌流法
4．全身或局部血管、器官灌流法
通過灌流液流出量多少，判斷兔耳血管、離體大鼠后肢血管、在體大鼠腎動脈舒縮活動。
（三)耐缺氧實驗及防治心臟缺血作用
1．常壓缺氧或低壓缺氧實驗
小鼠放入盛有鈉石灰的廣口瓶內（瓶口涂凡士林密閉，不漏氣)或廣口瓶連接有抽氣裝置，觀察動物存活時間。
2．抗藥物性心肌缺血試驗
以垂體后葉素iv引起冠脈痙攣而致急性心肌缺血，或異丙腎上腺素造成心肌收縮加快，心肌能量供應障礙產生心肌損傷及壞死，心電圖改變（ST段、T波異常)觀察藥物改善作用。
（四)心律失常
模型：房顫—烏頭堿、電刺激
室性心律失�！獮躅^堿、BaCl2、強心苷、氯仿-Adr、電刺激、冠脈結扎
附 子
一、功效
附子（烏頭的子根)—回陽救逆、溫陽、散寒止痛
烏頭（主根)—祛風除濕、散寒止痛
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消旋去甲烏藥堿
去甲豬毛菜堿
氯化甲基多巴胺
三、藥理作用
1．對心血管系統(tǒng)的影響
1)強心
有效成分：去甲烏藥堿（主要)、去甲豬毛菜堿、氯化甲基多巴胺這一有效成分的發(fā)現(xiàn)經歷了較長的時期：
50年代未：注意有一氯仿不溶的、耐熱的強心成分存在。
60年代：有報道，其強心作用與所含多量的鈣有密切關系，但近年來實驗表明，除盡鈣離子的水溶部分仍具顯著強心作用；
73年：從日本附子中分離出一種生物堿，名為Yokonoside，一度認為是強心成分，隨后報道，附子的強心成分并非是Yokonoside，而是另一微量成分，即消旋去甲烏藥堿，生理學實驗表明其具顯著強心作用。
目前去甲烏藥堿在我國已有合成，但在我國產附子中未能分離出。
消旋去甲烏藥堿：醫(yī)學全.在線m.zxtf.net.cn水溶性、稀釋至1/10億仍有活性，不會因久煎炮制而被破壞。各地采集的烏頭中均含其，因品種、產地、采集時期的不同，含量變化很大。
問題：附子炮制的現(xiàn)代藥理學意義？
生附子：浸出液含大量烏頭堿，對離體或在體蛙心出現(xiàn)短暫強心作用，隨即轉入抑制，最后出現(xiàn)心跳停止等毒性作用。
制附子：經長時間煎煮，炮制（至無麻辣感為度)后，因烏頭堿水解為烏頭原堿，毒性僅有原生物堿的1/2000~1/40000，而強心活性成分雖經炮制而不被破壞。故臨床上皆用附子的炮制品。
強心機理：
Ⅰ、去甲烏藥堿是β-R部分激動劑：與Iso對β-R有相似的親和力，但其內在活性小。(復習: α-R興奮：皮膚、粘膜血管收縮; β1-R興奮：心肌收縮力↑，心率↑，心輸出量↑)
Ⅱ、去甲豬毛菜堿對α、β-R都有興奮作用。興奮心臟、Bp↑。
Ⅲ、氯化甲基多巴胺為α-R激動劑： 強心，Bp↑。
2)抗心律失常
去甲烏藥堿對緩慢型心律失常模型有明顯防治作用，此作用與興奮β-R有關。
大劑量附子（主要是烏頭堿)可致心律失常。
3)對血管及血壓的影響
①增加血管血流量
附子制劑有改善末梢循環(huán)的效應，使動物下肢血管和冠脈血管明顯擴張。
意義：a、改善心衰（心輸出量↑)‘
b、有利于抗休克（重要臟器血流量↑)；
c、治療血管痙攣性疾�。ㄑ軘U張，血流量↑)
②對血壓的影響
因劑量不同而異：低劑量（7.5mg/kg附子水溶性部分)可使血壓↑；m.zxtf.net.cn劑量加大（30mg/kg)血壓先降后升，降壓持續(xù)約3min，此時對心臟無明顯作用。
主要與所含成分有關：
消旋去甲烏藥堿：降壓有效成分，具興奮β-R，阻斷α1-R雙重作用。
降壓意義：其降壓與肌肉血管特別是四肢血管擴張有關，增強了四肢血管的血液循環(huán)，為中醫(yī)用附子治療“四肢厥逆”找到了實驗依據。
氯化甲基多巴胺：升壓的有效成分，具興奮α1-R作用。
實驗：升壓作用被酚妥拉明（α-R阻斷劑)完全抑制。
意義：休克時升壓。
4)提高耐缺氧能力
分析：芪附注射液對小鼠耐缺氧保護作用，該作用與其擴張心、腦血管，改善心、腦循環(huán)有關。
提示：對心、腦有保護作用。
5)抗休克
通過強心；擴張血管，增加血流量；改善微循環(huán)；提高對缺氧耐受力；抑制血小板聚聚集而達抗休克之目的。
以上附子對心血管系統(tǒng)的作用是治療“亡陽證”的藥理依據。
2．抗炎及增強免疫功能
1)抗炎
煎劑對急性炎癥模型（蛋清、甲醛、組織胺、角叉菜膠)有明顯抑制作用；對慢性炎癥的作用不同作者實驗結果有差異。
抗炎機理：
①興奮垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)功能
實驗：熟附子煎劑肌注后4h，血液中嗜酸性WBC↓，尿中17—OHCS↑，腎上腺內vitC↓、TC↓。
② 本身具有糖皮質激素樣作用
實驗：動物切除雙側腎上腺后，附子仍有較強抗炎作用。
2)增強免疫功能
對非特異免疫功能、體液、細胞免疫功能均有促進作用
3．對NS的作用
1)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛
2)局麻
3)抗寒冷
4其它:抗血栓形成（溫陽活血)、抗應激性潰瘍等。
5毒性
烏頭堿口服0.2mg中毒（中毒癥狀見Page139)，3~4mg致死。“四逆湯”比附子單用毒性大為降低。
四、應用
1．抗休克四逆湯、參附湯治療各種休克 “回陽救逆”
2．緩慢型心律失常、脾胃虛寒、腹痛便溏 “溫陽”
3．風濕性關節(jié)性、關節(jié)痛、腰腿痛、神經痛等 “散寒止痛”
