第五章 寄生蟲感染的免疫
寄生蟲對人體來說是外源性物質，具有抗原性，感染后可誘導宿主產生免疫應答，發(fā)生一系列細胞及分子改變。
1．免疫應答類型 健康的機體可通過生理屏障抵御某些寄生蟲的入侵，如
皮膚、粘膜、胎盤等，或通過血液及組織中的吞噬細胞、嗜酸性粒細胞、自然殺傷淋巴細胞以及補體等對入侵的蟲體發(fā)揮殺滅作用，這些成分介導的防御機制稱為天然免疫(natural/native/innate immunity)或非特異性免疫(non-specific immunity)；而另一種防御機制則是針對某種特定的寄生蟲的，當再次接觸或不斷接觸這些特定的寄生蟲時，宿主的應答強度則有所增強。這種機制被稱之為獲得性(acquired)或特異性免疫(specific immunity)。
特異性免疫反應的防御功能是通過許多不同類型的細胞和分子相互協(xié)調發(fā)揮作用的。特異性免疫保留了天然免疫清除入侵寄生蟲的防御能力，而且還具有“記憶”功能。對再次感染將產生更為強烈的免疫應答。稱為免疫記憶(immunologic memory)。免疫記憶是研究抗寄生蟲疫苗的重要基礎。另外，所有正常免疫應答在寄生蟲抗原刺激后隨著時間推移其反應強度會逐漸減弱。這一現(xiàn)象稱為“自我限制”(self-limitation)。這是由于抗原誘導的免疫應答可導致抗原的消除，隨著抗原的逐步消除，淋巴細胞活化條件逐步喪失，免疫應答水平相應減弱。但當有些寄生蟲不能有效地被清除時，則可導致免疫應答產生病理性結果。
宿主對寄生蟲感染產生的特異性免疫應答又可分為消除性免疫(sterilizing immunity)和非消除性免疫(non-sterilizing immunity)。前者指宿主能清除體內寄生蟲，并對再感染產生完全的抵抗力，例如熱帶利什曼原蟲引起的皮膚利什曼病，這是寄生蟲感染中很少見的一種免疫狀態(tài)。常見的大多是非消除性免疫。寄生蟲感染后雖可誘導宿主對再感染產生一定的免疫力，但對體內已有的寄生蟲不能完全清除，維持在低蟲荷水平。如果用藥物驅蟲后，宿主的免疫力隨之消失。如瘧疾的“帶蟲免疫”(premunition)和血吸蟲誘導的“伴隨免疫” (concomitant immunity)均屬于非消除性免疫。
2. 寄生蟲抗原 由于寄生蟲生活史和組織學的復雜性加之蟲種發(fā)生過程表
現(xiàn)的遺傳差別，以及為適應環(huán)境變化有些寄生蟲產生了變異等多種原因，寄生蟲抗原十分復雜。由于寄生蟲抗原在寄生蟲感染的免疫學診斷、致病機理以及疫苗研究中的重要作用，因此寄生蟲抗原一直是寄生蟲感染免疫學研究的重要課題之一。
寄生蟲抗原按蟲體結構分類可分為體抗原、表膜抗原、卵抗原和排泄－分泌抗原等，按發(fā)育階段分類可分為不同的期抗原，按化學成分分類可分為蛋白、多糖、糖蛋白、糖脂抗原等，按功能分類可分為診斷性抗原、保護性抗原、致病性抗原等。上述抗原中，蟲體表面抗原和排泄－分泌抗原因可與宿主直接接觸，誘發(fā)宿主產生保護性免疫應答及引起免疫病理反應，同時又可作為免疫診斷的檢測對象。因此這類抗原在寄生蟲感染免疫中備受重視。
3．免疫應答 免疫應答(immune response)是指宿主對特異的寄生蟲抗原
產生的免疫反應過程，包括抗原的處理與呈遞，T細胞的激活和淋巴因子的產生，以及發(fā)生體液免疫和細胞免疫效應。
(1) 抗原的處理與呈遞：寄生蟲抗原可以多種形式結合于巨噬細胞、樹突狀
細胞、B細胞等抗原呈遞細胞（antigen- presenting cell, APC)表面，通過APC的吞噬作用被攝取到細胞內，可溶性抗原可通過液相胞飲過程被攝入。近年的研究證實，T淋巴細胞只能識別多肽，因此其免疫應答只能被蛋白性抗原誘導。寄生蟲蛋白抗原在APC胞內經過加工后的肽段與MHC(major histocompatibility complex)分子[即人類白細胞抗原(human leucocyte antigen)HLA]連接形成多肽—MHC復合物，表達在MHC表面。T細胞識別這種經加工處理的寄生蟲抗原即多肽—MHC復合物的過程稱為抗原呈遞。
寄生蟲非蛋白類抗原，如多糖、糖脂和核酸等，不能以抗原肽—MHC分子形式被呈遞，但有些可與B細胞表面上的膜Ig發(fā)生最大程度的交聯(lián)，引起無需T細胞輔助的B細胞活化而直接產生液相體液免疫效應。由于許多寄生蟲抗原為多糖性質，因此體液免疫是對抗外源性病原感染的重要抵御力量。
(2) T細胞活化與細胞因子的產生：T細胞對抗原肽—MHC的應答稱之為T
細胞活化。抗原肽—MHC復合物與T細胞受體（TCR)的結合可產生細胞內信號的傳導。所謂信號傳導是指外部信號經細胞膜蛋白傳至細胞內部，并啟動諸如分子通透性、細胞形狀或其他細胞功能的改變。T細胞活化以及天然免疫狀態(tài)均可誘導細胞因子的產生。細胞因子(cytokine)是一類免疫細胞產生的，具有廣泛生物學活性的小分子多肽，包括淋巴因子、單核因子和白細胞介素等。它不是Ig，也不屬于激素，在免疫細胞的發(fā)育分化以及免疫應答過程中和某些細胞的激活過程中具有重要的調節(jié)作用。除了免疫細胞，其它細胞如小膠質細胞、成纖維細胞、內皮細胞、腫瘤細胞等也可以產生細胞因子。
細胞因子可分為白細胞介素(interleukine)、集落刺激因子(CSF)、干擾素(interferon, IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、轉化生長因子—β家族（TGF-β family)、趨化因子家族(chemokine family)等。
(3) 細胞免疫和體液免疫的產生：
1) 抗原與抗體結合及抗體的功能：寄生蟲抗原分子一般比抗原抗體結合區(qū)域大得多。因此抗體僅能結合抗原大分子的某一特殊部位，該部位稱之為抗原決定簇(antigenic determinant)或表位(epitope)�？乖蠓肿涌珊卸鄠�抗原決定簇，每個均可與一個抗體分子結合。
寄生蟲的磷脂或多糖類抗原，抗原決定簇經非共價結構與抗體結合，然而對于核酸或蛋白質來說，抗原決定簇是由抗原分子折疊而形成的。據(jù)估計，與抗體特異結合的抗原決定簇大小約為6個氨基酸長。蛋白、核酸及其復雜碳水化合物分子中可含有一些重復結構，每個復雜分子可出現(xiàn)多個相同的抗原決定簇，這種情況被稱為多價(multivalent)。
基于抗體的理化特性和抗原結合方式的不同，人類的抗體可分為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五類（class)。IgG和IgA可分別進一步分為亞類(subclass)或亞型(subtype)，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和IgA1、IgA2。小鼠Ig的分類與人類相同，但IgG亞類為IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3。
抗體的功能由抗原結合所啟動�？贵w的生物學功能主要如下：①B細胞表面的膜結合型抗體參與對抗原的識別與結合。②分泌抗體可產生抗原中和作用(neutralizing)，即分泌抗體通過與寄生蟲抗原的結合而阻止其與相應受體結合。③同型抗體功能：IgG和IgM可致補體活化，IgG亞類與補體成分的親和力為IgG3>IgG1>IgG2，IgG4則無親和力。IgG具調理作用，可介導使吞噬細胞的吞噬作用增強。單核巨噬細胞和中性粒細胞表面表達IgG的Fc受體，結合了IgG抗原的能與之結合，從而促進吞噬細胞對寄生蟲抗原的吞噬作用。另外，IgG、IgE和IgM可介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒反應(ADCC)。中性粒細胞、單核巨噬細胞尤其是NK細胞可通過其表面的CD16與Ig的相互作用產生一種溶解各種靶細胞的細胞毒。嗜酸性粒細胞介導的ADCC可對蠕蟲發(fā)揮殺傷作用。蠕蟲對粒細胞和單核巨噬細胞溶解有一定的抵抗力，但嗜酸性粒細胞內顆粒的一種堿性蛋白對蠕蟲有殺傷作用。嗜酸性粒細胞對蠕蟲的ADCC作用是由IgE和IgA所介導。IgE可介導Ⅰ型變態(tài)反應—速發(fā)型超敏反應。IgA介導的粘膜免疫雖在體液免疫中不太重要，但在所有Ig中，IgA的產量最高，有時一天分泌量可達3g。分泌型IgA(sIgA)對抗原可發(fā)揮中和作用。母體IgG可通過胎盤進入胎兒的循環(huán)，sIgA可分泌至乳汁中起中和作用。各種淋巴細胞表達不同類型Ig的Fc受體，可與聚集的IgG或含有IgG的免疫復合物結合，對B細胞活化產生抑制作用。
2)細胞免疫應答：在細胞免疫反應中，抗原特異性T細胞可直接發(fā)揮效應功能，如細胞毒T細胞(CTL)可直接裂解靶細胞，此外，抗原活化的T細胞可通過分泌細胞因子進一步作用于其它細胞群體，如TNF和白三烯(LT)可活化中性粒細胞和血管內皮細胞，IL-5活化嗜酸性粒細胞；IFN-γ活化單核巨噬細胞，IL-2活化NK細胞。通過細胞因子，T細胞刺激和集中了非特異性效應細胞的功能與活性，從而將這些細胞轉化成特異性免疫因素。細胞免疫在消除存活在APC內的寄生蟲有重要作用。在蠕蟲感染時，抗原活化CD4+Th2細胞，分泌細胞因子，活化肥大細胞，募集和活化嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞。
近來有人提出，在寄生蟲感染的免疫應答中，輔助性T細胞(Th)具有關鍵作用。宿主體內存在兩類T細胞亞群，即Th1和Th2。Th1細胞通過分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β促進細胞免疫，而Th2細胞通過分泌I執(zhí)業(yè)護士網L-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13促進體液免疫。宿主對寄生蟲感染的免疫應答機制十分復雜，且存在個體差異，寄生蟲不同的發(fā)育期和致病期其優(yōu)勢表達的T細胞類型各不相同。
4. 免疫逃避 寄生蟲侵入免疫功能正常的宿主體后，有些能逃避宿主的免疫攻擊而繼續(xù)生存，這種現(xiàn)象稱為免疫逃避(immune evasion)。其機理如下：
（1)解剖位置的隔離：寄生蟲一般都具有較固定的寄生部位。有些寄生在
細胞、組織和腔道中，特有的生理屏障可使之與免疫系統(tǒng)隔離，如寄生在眼部或腦部的囊尾蚴，寄生在紅細胞內的瘧原蟲。有些寄生蟲在宿主體內可形成保護層如囊壁或包囊，如棘球蚴，雖然其囊液具有很強的抗原性，但由于具有較厚的囊壁，因此可逃避宿主的免疫攻擊。有些細胞內的寄生蟲，宿主的抗體難以對其發(fā)揮中和作用和調理作用。寄生在吞噬細胞中的利什曼原蟲和弓形蟲，可在細胞內形成納蟲空泡(parasitophorous vacuole)，借以逃避宿主細胞內溶酶體酶的殺傷作用。腔道內寄生蟲，由于分泌型的IgA殺傷能力有限，又難以與其它免疫效應細胞接觸，因此也能逃避宿主的免疫攻擊。
（2)表面抗原的改變：
1)抗原變異：寄生蟲的不同發(fā)育階段，一般都具有期（stage)特異性抗
原。即使在同一發(fā)育階段，有些蟲種抗原亦可產生變化。如布氏錐蟲蟲體表面的糖蛋白抗原可不斷更新，從而逃避宿主的免疫攻擊。
2)分子模擬與偽裝：有些寄生蟲體表能表達與宿主組織相似的成分，稱為分子模擬(molecular mimicry)。有些寄生蟲能將宿主的成分結合在體表，形成抗原偽裝(antigen disguise)。如在皮膚內的曼氏血吸蟲童蟲，其體表不含有宿主抗原，但肺期童蟲表面則可結合宿主的血型抗原(A、B和H)和組織相容性抗原，從而逃避宿主的免疫攻擊。
3) 表膜脫落與更新：蠕蟲的表膜處于不斷脫落與更新狀態(tài)，使與表膜結合的抗體隨之脫落。
（3)抑制宿主的免疫應答：有些寄生蟲抗原可直接誘導宿主產生免疫抑制，
表現(xiàn)為：
1) 特異性B細胞克隆的耗竭：有些寄生蟲感染可誘發(fā)宿主產生高Ig血癥，
提示多克隆B細胞激活，產生大量無明顯保護作用的抗體。至感染晚期，雖有抗原刺激，B細胞亦不能分泌抗體，說明多克隆B細胞的激活導致了能與抗原反應的特異性B細胞的耗竭，抑制了宿主的免疫應答，甚至出現(xiàn)繼發(fā)性免疫缺陷。
2)抑制性T細胞(Ts)的激活：Ts細胞激活可抑制免疫活性細胞的分化和增殖，動物實驗證實，感染利什曼原蟲、錐蟲和血吸蟲的小鼠有特異性Ts的激活，產生免疫抑制。
3)蟲源性淋巴細胞毒性因子：寄生蟲的分泌、排泄物中有些成分具有直接的淋巴細胞毒性作用或可抑制淋巴細胞激活，如肝片形吸蟲的分泌、排泄物可使淋巴細胞凝集，枯氏錐蟲分泌、排泄物中的30kD和100kD蛋白質可抑制宿主外周血淋巴細胞增殖和IL-2的表達，曼氏血吸蟲的0.1~0.5kD熱穩(wěn)定糖蛋白，不需通過激活Ts，直接抑制ADCC殺蟲效應，克氏錐蟲分泌的蛋白酶可直接分解附著于蟲體表面的抗體，使Fc端脫落而無法激活補體。寄生蟲釋放的這些淋巴細胞毒性因子也是產生免疫逃避的重要機制。
4) 封閉抗體的產生：有些結合在蟲體表面的抗體不僅不具有殺蟲作用，反而可阻斷具有殺蟲作用的抗體與之結合，這類抗體稱為封閉抗體。已證實在感染曼氏血吸蟲、絲蟲和旋毛蟲的宿主中存在封閉抗體。封閉抗體學說可用于解釋在血吸蟲病流行區(qū)，低齡兒童雖有高滴度抗體水平，但對再感染卻無保護力的現(xiàn)象。
5．超敏反應 寄生蟲往往可誘導宿主產生超敏反應(hypersensitivity)。超敏反應是特異性免疫應答的超常形式，可引起炎癥反應和組織損傷。超敏反應一般分為4型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型為抗體介導，Ⅳ型主要為T細胞和巨噬細胞所介導。
（1)Ⅰ型超敏反應：有些寄生蟲抗原，如塵螨、棘球蚴囊液等刺激某些個體產生IgE，IgE可與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面IgE的Fc受體結合，該抗原對宿主即產生致敏作用。當宿主再次接觸同類抗原時，該抗原可與已結合在肥大細胞或嗜堿粒細胞表面的IgE結合，發(fā)生橋聯(lián)反應，導致上述細胞脫顆粒，釋放炎癥介質，使毛細血管擴張、通透性增強，器官和內臟平滑肌收縮和局部炎癥反應，嚴重者出現(xiàn)過敏性休克，甚至死亡。此反應在接觸抗原后數(shù)秒鐘至數(shù)分鐘即可迅速發(fā)生，故稱為速發(fā)型超敏反應。Ⅰ型超敏反應具有明顯的個體差異與遺傳傾向。發(fā)生迅速，消退亦快。只引起宿主的機能紊亂，一般不導致機體的組織損傷。引起Ⅰ型超敏反應的抗體主要是IgE,此外，某些IgG的亞類也能固定在肥大細胞表面，導致Ⅰ型超敏反應的發(fā)生。
（2)Ⅱ型超敏反應：Ⅱ型超敏反應又稱為細胞溶解型(cytolytic type)或細胞毒型(cytotoxic type)。Ⅱ型超敏反應的主要靶細胞為紅細胞、白細胞和血小板，靶細胞表面抗原與IgG或IgM結合，導致補體活化或經ADCC損傷靶細胞。在黑熱病和瘧疾病人中，蟲體抗原吸附于紅細胞表面，引起Ⅱ型超敏反應，出現(xiàn)溶血，這是導致病人貧血產生的重要原因。
（3)Ⅲ型超敏反應：Ⅲ型超敏反應又稱為免疫復合物型(immune complex type)。其特征為抗原與抗體在血液循環(huán)中形成免疫復合物(IC)，可沉積于腎小球基底膜、血管壁等處，激活補體，產生充血水腫，局部壞死和中性粒細胞浸潤的炎癥反應和組織損傷。
IC的形成和在組織中的沉積是Ⅲ型超敏反應發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)，抗原的持續(xù)存在是形成大量IC的先決條件。如血吸蟲和瘧原蟲寄生在宿主體內，不斷釋放蟲體抗原至循環(huán)中。另外IC的大小決定其被清除的速率。當抗原大量過剩時，可形成小分子可溶性IC，多通過腎小球濾膜隨尿液排出體外。而抗原和抗體比例合適，則形成大分子的IC，易被單核細胞清除。只有抗原略過剩時，可形成沉淀系數(shù)為19S,分子量約100 kDa、中等大小的可溶性IC，此等IC可在循環(huán)中長期存在也可在組織中沉積�？乖砻娴谋砦粩�(shù)量與形成的IC的大小也有關系，多價抗原可結合多個抗體分子，易形成被清除的大分子IC，而單價和雙價抗原形成的則是較難于被清除的中小分子IC。IC形成的大小除了和抗原有關，與抗體同樣有關，IgM形成的IC分子量明顯大于同種抗原與IgG形成的IC。高親和力抗體可形成大分子IC，而低親和力抗體則形成小分子IC。IgG型IC可結合在紅細胞上，從而逐步被清除，IgA型IC則與紅細胞結合能力差，故在腎臟、肺臟和腦有較多的沉積。
循環(huán)IC的清除主要靠單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬和補體與IC的結合。循環(huán)IC經C3b調理作用后被吞噬細胞清除。清除功能主要在肝臟和脾臟。IC的清除由補體C3b受體—CR1介導。研究表明，紅細胞在IC的清除過程中也具重要作用。每個紅細胞表面大約有700個CR1。通過CR1介導，固定補體的IC可結合至紅細胞表面，紅細胞充當了清除IC的緩沖系統(tǒng)，將其從循環(huán)中清除。
IC在組織中沉積可導致炎癥產生。這是由于IC結合補體，產生過敏毒素C3a和C5a，引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放血管活性胺等生物活性介質m.zxtf.net.cn/hushi/。巨噬細胞受刺激后可釋放TNF-a和IL-1，在炎癥反應中起重要作用。IC也可通過Fc受體介導直接作用于嗜堿性粒細胞和血小板，誘導其釋放血管活性胺。上述物質可引起血管內皮組織收縮，毛細血管通透性增強，加速IC的沉積。
免疫復合物病有全身性和局部性。全身性的如血清病，注射異種動物血清后一周發(fā)生，表現(xiàn)為發(fā)熱、蕁麻疹、淋巴結腫大、關節(jié)腫痛等，其機制為動物血清對人類是異種抗原，當抗原量過多時，機體產生相應抗體并形成IC，在皮膚、關節(jié)等處沉積發(fā)病。急性血吸蟲感染時有時會出現(xiàn)類血清病的Ⅲ型超敏反應。局部發(fā)病如免疫復合物性腎炎、瘧疾和血吸蟲腎炎即為此種類型。
(4)Ⅳ型超敏反應：Ⅳ型超敏反應又稱為遲發(fā)型超敏反應(delayed-type hypersensitivity DTH)此型變態(tài)反應是細胞介導的免疫反應，其產生機制前已敘述。已經證明血吸蟲蟲卵肉芽腫的形成是T細胞介導的遲發(fā)型變態(tài)反應。在寄生蟲感染中，有的寄生蟲病可存在多種類型的變態(tài)反應，如血吸蟲病，可引起速發(fā)型、免疫復合物型和遲發(fā)型變態(tài)反應。
（管曉虹)
