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醫(yī)學(xué)免費(fèi)論文:腫瘤抑制基因異常甲基化與胃癌的研究進(jìn)展
【摘要】 表遺傳學(xué)是研究在DNA序列沒有改變的情況下，所發(fā)生的可遺傳性基因表達(dá)的改變，其中DNA甲基化是研究最多、最深入的一種表遺傳學(xué)表達(dá)機(jī)制。CpG 島是人類基因組中富含CpG 二核苷酸的DNA 序列，主要位于基因啟動(dòng)子區(qū)，大小約為100～1 000 bp，與約60%的編碼基因相關(guān)。DNA 中CpG 島甲基化可導(dǎo)致抑癌基因的表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)錄失活，直接參與腫瘤的發(fā)生機(jī)制。我們簡(jiǎn)要綜述了DNA 甲基化在胃癌中的研究進(jìn)展。
【關(guān)鍵詞】 腫瘤抑制基因;DNA甲基化;胃癌
Research Development of Aberrant Methylation of Tumor Suppressor Gene in Gastric TumorWEI Guohua, GAO Zhian (Department of Pathology, Liaoning Medical University, Jinzhou 121001 China)Abstract:Epigenetics is the study of genetic changes in gene expression without the sequence change of DNA, in which DNA methylation is one of the most widely studied epigenetic mechanism. CpG island is the sequence of human genome, located mainly in the promoter as well as the first extron regions. The size of it is nearly 100～1 000 bp and it links with 60% of human coding genes. Methylation of CpG sites in the promoter regions of genes can lead to decreased expression and silence the tumor suppressor genes and contribute to oncogenesis. The research development of DNA methylation in gastric carcinoma was reviewed in this article.
Key words：tumor suppressor genes; DNA methylation;gastric carcinoma醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站m.zxtf.net.cn
胃癌是人類常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其死亡率居全球惡性腫瘤死亡率的第二位，嚴(yán)重的危害著人類的健康和生命。胃癌發(fā)生的機(jī)制目前仍不是很清楚，研究表明，細(xì)胞無限增殖及分化受阻是腫瘤發(fā)生的基本過程，隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展，人們逐漸深化了對(duì)腫瘤發(fā)生學(xué)的認(rèn)識(shí)。近年研究結(jié)果顯示腫瘤的發(fā)生是多基因異常共同作用的結(jié)果，包括癌基因活化和腫瘤抑制基因失活，有關(guān)表遺傳學(xué)研究顯示[1]，表遺傳學(xué)異常參與了腫瘤發(fā)生過程，而且在某種腫瘤的發(fā)生中起重要作用，其中DNA異常甲基化可致基因表達(dá)減弱或基因沉默，是導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活的重要機(jī)制之一。本文就胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中一些腫瘤抑制基因DNA異常甲基化研究進(jìn)展作一綜述。
1 DNA甲基化及其作用
表遺傳學(xué)(epigenetics)是1939年由waddington首先提出的。表遺傳學(xué)是研究在DNA序列沒有改變的情況下，所發(fā)生的可遺傳性基因表達(dá)的改變[1]168-174。其中包括DNA甲基化、基因組印記、染色體組蛋白修飾、隔離蛋白以及非編碼RNA調(diào)控等方式，這種模式傳遞給子代細(xì)胞是不依賴DNA序列的。其中DNA甲基化是研究最多、最深入的一種表遺傳學(xué)表達(dá)機(jī)制。
DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases DNMTS)的介導(dǎo)下，二核苷酸中胞嘧啶(C)的第5位原子上的H被S—腺苷甲硫氨酸提供的甲基取代，使之變成5—甲基胞嘧啶(5-methy1cytosine，m5C)[2]的化學(xué)修飾過程。甲基化酶包括維持甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT 1) 和重新甲基化酶(DNMT 3a,DNMT 3b)。維持甲基化酶的作用是識(shí)別子代DNA 雙鏈中親代單鏈上已甲基化的CpG 位點(diǎn)，催化互補(bǔ)單鏈的胞嘧啶(C) 發(fā)生甲基化;重新甲基化酶的作用是使非甲基化的雙鏈DNA 發(fā)生甲基化的過程[3] 。DNA的甲基化修飾反應(yīng)主要發(fā)生在CpG二核苷酸的胞嘧啶，CpG 位點(diǎn)以兩種形式存在，一種為分散于DNA中，正常情況下這些 CpG二核苷酸甲基化可作為一種宿主基因的保護(hù)機(jī)制，它會(huì)抑制重復(fù)子轉(zhuǎn)錄以及重復(fù)子同源性重組,還可以抑制“寄生”DNA序列(如逆轉(zhuǎn)錄病毒片段)的侵入;另一種是CpG 結(jié)構(gòu)高度聚集在一起，即CpG 島(CpG island)。CpG島在基因組內(nèi)呈不連續(xù)分布，通常位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域(promoter region)，也可位于第一外顯子區(qū)域， 故又稱5′-CpG 島[4]。在正常細(xì)胞中，CpG 島通常不發(fā)生甲基化修飾，而腫瘤組織常發(fā)生其相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化。DNA 甲基化異常可分為甲基化增強(qiáng)、甲基化減弱和甲基化轉(zhuǎn)移酶水平增高三種情況，其中抑癌基因甲基化增強(qiáng)在腫瘤中最常見�？赏ㄟ^改變基因的構(gòu)型或與核內(nèi)甲基化CG序列結(jié)合蛋白結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄因子與基因形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，從而導(dǎo)致其表達(dá)沉默，使腫瘤抑制活性喪失，被認(rèn)為是腫瘤抑制基因失活的重要途徑。另外，DNA 的甲基化還可促進(jìn)腫瘤相關(guān)基因突變，因5-甲基胞嘧啶可自發(fā)性或在SAM 作用下引起鄰位脫氨轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏�，使甲基化的CpG 突變?yōu)門pG，因此其也是甲基化促進(jìn)惡變的機(jī)制之一。
