| 公開(公告)號 | CN1205203C |
| 公開(公告)日 | 2005.06.08 |
| 申請(專利)號 | CN03115687.8 |
| 申請日期 | 2003.03.06 |
| 專利名稱 | 一種老年癡呆癥藥物的合成方法 |
| 主分類號 | C07D333/54 |
| 分類號 | C07D333/54;A61P25/28 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 華東師范大學(xué) |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 楊琍蘋;沈凱圣;熊飛;肖元晶 |
| 地址 | 200062 上海市中山北路3663號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 上海德昭專利事務(wù)所 |
| 代理人 | 程宗德 |
| 國省代碼 | 上海;31 |
| 主權(quán)項 | 一種老年癡呆癥藥物(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，操作步驟：第一步5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備將1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0～5℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌10小時，再加入0.5份重量甲醇鈉固體，溶液在10～15℃下攪拌1小時，然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液，溶液在室溫下攪拌，TLC跟蹤檢測直到反應(yīng)完全，加入9份重量冰水，攪拌，用5份重量乙醚萃取兩次，乙醚萃取液用7份重量鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得1份重量產(chǎn)物，產(chǎn)率92.0％，m.p.＝48～51℃；第二步(±)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學(xué)拆分將第一步所得的10份重量環(huán)氧化物和0.77份重量(R，R)-(Salen)Co(III)催化劑溶于130份重量THF，準(zhǔn)確滴加0.01份重量水，室溫攪拌，HPLC跟蹤檢測(ChiralOD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析樣品用柱層析得到，洗脫劑為石油醚，反應(yīng)完后，蒸去THF，加入160份重量正己烷和250份重量水，攪拌10分鐘，抽濾除去不溶物，不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗兩次，合并所有液體，分液，水相用正己烷洗至無色，合并有機相，用200份重量水洗滌三次，無水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶劑，殘余液減壓蒸餾可得純的(R)-環(huán)氧化物，水相濃縮可得灰白色固體(S)-二醇化合物，最后得到4.1份重量(R)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩，產(chǎn)率41％，HPLC(ChiralOD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽的合成將第二步得到1份重量(R)-環(huán)氧化物溶于2.7份重量DMSO中，滴加到預(yù)熱到60～65℃的1.6份重量叔丁醇鈉和4份重量N，N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中，保持60～65℃1小時，冷卻，加入10份重量甲苯和13份重量冰水，攪拌5分鐘，用6mol/LHCl調(diào)反應(yīng)液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液調(diào)pH到11～12，用20份重量的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用25份重量水洗滌兩次，用25份重量鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，除去溶劑，油泵減壓除去殘余的N，N-二乙基乙醇胺，將殘余液溶于2份重量丙酮中，加入溫度為10～20℃的飽和HCl的乙醇溶液，然后用2.2份重量乙酸乙酯稀釋，放入冰箱內(nèi)1～2日，有白色固體析出，抽濾，異丙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽1.48份重量，產(chǎn)率79.5％，m.p.＝121～122℃，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)，e.e.＞95％，三步反應(yīng)總收率為30％。 |
| 摘要 | 一種老年癡呆癥藥物T-588(化學(xué)名：(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽)的合成方法，屬有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，以5-甲�；讲b]噻吩為原料，通過5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備，(±)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學(xué)拆分和T-588的合成三步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，總收率為30％，有合成路線短，操作簡單等優(yōu)點，適于用來合成老年癡呆癥藥物T-588，本方法的產(chǎn)品T-588適于用來作為老年癡呆癥患者的治療藥物。 |
| 國際公布 |
