|
| 一級分類：循環(huán)系統(tǒng)藥物 二級分類：抗血栓藥物 三級分類：溶栓劑 | |
|
|
|
|
|
|
|
| 體外藥效試驗顯示，本品有溶解血凝塊作用。體內(nèi)血栓模型給藥有溶解血栓作用，本品的有效血藥濃度維持時間比同類藥阿泰普酶長，可以達到一次快速靜注溶解血栓的目的。關(guān)于作用機制，本品對于血纖維蛋白塊及血凝塊有很高的結(jié)合性，且能增加纖溶酶原活性。另外，本品或同類藥阿泰普酶在對冠狀動脈血栓模型給藥時均顯示有改善心臟機能作用，抑制梗塞發(fā)展的功能。給狗并用本品、肝素、酮芐羥香豆素，均不見有超過單獨使用各藥物的影響。通過一般藥理試驗觀察到大量使用本品有出血時間延長傾向及降低血壓作用，沒發(fā)現(xiàn)臨床上可能出現(xiàn)的其他問題。急性毒性實驗：小鼠和猴子，靜脈給藥沒發(fā)現(xiàn)有特殊毒性，最小致死量小鼠為60mg/kg以上，猴為10mg/kg以上。亞急性毒性試驗：小鼠和猴4周靜脈給藥，小鼠出現(xiàn)用藥部位出血，血小板數(shù)增加，血紅蛋白濃度及血球容積降低，血漿磷脂質(zhì)、膽固醇、總蛋白和鈣增加，肝重量增加。猴給藥部位的出血時間延長，皮下出血及一過性自發(fā)運動減少，兩種動物均出現(xiàn)出血及出血時間延長，可認(rèn)為是源于藥物的藥理作用。小鼠及猴的安全用量是0.3mg/kg以下。未進行依賴性試驗。抗原性試驗未發(fā)現(xiàn)抗帕替普酶抗體。突變性試驗為陰性。醫(yī)學(xué).全在線m.zxtf.net.cn局部刺激性及溶血性試驗未發(fā)現(xiàn)有問題。生殖系統(tǒng)毒性試驗：小鼠靜脈給藥0.1(6.5萬IU)，0.3(19.5萬IU)，1(65萬IU)mg/(kg·d)，雌鼠及雄鼠均未發(fā)現(xiàn)對親代及后代有影響，推測安全劑量為1mg/(kg·d)。在兔的器官形成期給藥0.1，0.3，1mg/(kg·d)。給藥0.1mg/(kg·d)以上可觀察到呼吸次數(shù)增加；0.3mg/(kg·d)以上給藥，可發(fā)現(xiàn)出血時間延長；1mg/(kg·d)發(fā)現(xiàn)死亡及流產(chǎn)各1例，也發(fā)現(xiàn)自發(fā)運動抑制現(xiàn)象，不過對后代無影響，無致畸性。母體安全劑量為0.1mg/(kg·d)以下，后代為1mg/(kg·d)。 | |
|
| 本品的吸收、分布、代謝、排泄采用小鼠、狗、猴、人進行試驗。小鼠及狗一次性靜脈給藥1.95、6.5、19.5萬IU/(kg·d)時，血漿中免疫反應(yīng)物質(zhì)的濃度與給藥量成比例增加，血漿清除率小鼠為0.17～0.21L/(h·kg)，狗為0.14～0.16L/(h·kg)，兩者大致相同，比阿泰普酶的清除率低。猴單次靜脈給藥1.95萬IU/kg，血漿清除率為0.07L/(h·kg)。小鼠靜脈注射125I-標(biāo)記本品后5min，血漿中的放射性強度最高，其次是血液、肝臟、腎、腎上腺、脾、肺、甲狀腺，都為血漿中濃度的1/4～1/2，把125I-標(biāo)記本品快速給藥至門靜脈，肝臟的吸收量隨著給藥濃度的升高而達到飽和，肝吸收量比阿泰普酶低，小鼠用125I-標(biāo)記的本品19.5萬IU/kg靜脈給藥后5min，血漿中可檢測到α2-巨球蛋白與血纖維蛋白溶酶抑制物的復(fù)合體、本品原形及低分子量代謝物。根據(jù)組織勻漿代謝試驗可知，主要的代謝器官為肝臟，125I-標(biāo)記本品在小鼠靜脈給藥時，尿中的累積放射性強度為91.2%，糞中為39%。尿中的放射性大部分為游離125I之類的小分子物質(zhì)。健康成年男子單次靜脈給藥6.5～260萬IU時，血漿中免疫反應(yīng)性物質(zhì)濃度顯示為二室開放性模型消除，消除相的半衰期為0.34～1.25h，6.5～260萬IU范圍內(nèi)靜注表現(xiàn)為動態(tài)線性，血漿清除率為6.2～10.5L/h，由血漿中生物活性物濃度求得的消除相半衰期為0.34～0.78h，6.5～260萬IU靜注的血漿清除率為12.1～16.8L/h，比用免疫反應(yīng)性物質(zhì)濃度求得的值大的多。尿中幾乎檢測不到免疫反應(yīng)性物質(zhì)。急性心肌梗塞病人單次靜脈給藥3.25～19.5萬IU/kg，血漿中免疫反應(yīng)性物質(zhì)量與給藥量相對應(yīng)的上升，給藥后24h回復(fù)為給藥前的水平。醫(yī)學(xué)全/在線m.zxtf.net.cn | |
|
| 本品為纖維蛋白溶酶原活化刺激劑，長效溶血栓藥，能溶解急性心肌梗死造成的冠狀動脈血栓(發(fā)病后6h以內(nèi)用藥有效)。 | |
|
|
| 以下病人慎用本品：高齡者，特別是75歲以上高齡病人(腦出血危險性高)；體重輕者(副作用發(fā)生率高)；近期內(nèi)作過大手術(shù)、器官生化檢測、血管穿刺的病人(易出血)；外傷后的病人；有腦血管問題既往病史的病人；消化道潰瘍病人；活動性結(jié)核病人；經(jīng)期、分娩、流產(chǎn)或早產(chǎn)后病人；糖尿病性出血性視網(wǎng)膜癥及其他出血性眼病病人；疑左心房內(nèi)血栓病人；重癥肝損害、腎損害病人；亞急性細菌性心內(nèi)膜炎和急性心內(nèi)膜炎病人；同時使用其他抗凝藥及血小板凝集抑制劑或其他抗血栓藥物者；對本品或蛋白制品有過敏史者。 | |
|
| 530例病人臨床應(yīng)用本品后，43例發(fā)生不良反應(yīng)(8.1%)。注射部位出血、血腫15例(2.8%)，牙齒出血、口腔內(nèi)出血10例(1.9%)，血尿、膀胱內(nèi)出血5例(0.9%)，主要的臨床檢查值的變化為紅細胞數(shù)減少、GPT上升、尿蛋白增多等。 | |
|
| 通常成年人每公斤體重給藥6.5萬IU，約1min內(nèi)單次靜脈注射，給藥時用生理鹽水或注射用水溶解使用，本品盡量在發(fā)病早期給藥。 | |
|
|
| 臨床試驗：健康人34例，急性心肌梗塞病人644例。第Ⅰ期臨床試驗以健康人為對象，分別進行6.5～260萬IU/次，單次靜脈給藥和260萬IU持續(xù)靜脈點滴給藥，未發(fā)現(xiàn)任何臨床問題。第Ⅱ期臨床試驗以急性心肌梗塞病人為對象。首先冠狀動脈內(nèi)給藥260、520、780萬IU，任一用藥量均有良好的冠狀動脈血栓溶解作用，在用藥量520、780萬IU時，出現(xiàn)若干例出血性副作用。以急性心肌梗塞病人為對照進行靜脈給藥試驗，分別靜脈給藥3.25、6.5、13、19.5萬IU/kg，用藥后60min，冠狀動脈復(fù)通率(TIMI分類2以上)分別為61.5%、71.4%、79.6%、72.2%，同時出血性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.9%，2.9%，7.1%及16.7%，根據(jù)以上結(jié)果，推薦最適合的用藥量為3.25～13萬IU/kg。第Ⅱ期后期臨床試驗是以163例急性心肌梗塞病人為對象進行的雙盲試驗。分別給藥3.25、6.5、13萬IU/kg，給藥后60min，冠血流改善度2以上(TIMI分類2以上)分別為54.0%、70.9%、76.0%，同時不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.7%、1.8%及17.3%，最適劑量定為6.5萬IU/kg。第Ⅲ期臨床試驗以急性心肌梗塞病人231例為對象，與現(xiàn)有t-PA制劑tisokilast比較，進行雙盲試驗，結(jié)果為改善度2以上(冠血流改善度TIMI分類2以上)本品為70.9%，對照藥67.3%，有效性兩者相當(dāng)，與安全性有關(guān)的副作用(穿刺部位出血、血腫)發(fā)生率本品為9.2%，對照藥為4.6%，無顯著性差異。另外，以TIMI分類3(效果改善顯著)為重點比較兩者的療效及臨床指標(biāo)的改善，證明二者有等效性，另一方面本品的死亡率約5%，比文獻中已知的其它同類血栓溶解藥低10%～50%。醫(yī)學(xué)全在/線m.zxtf.net.cn | |
