我的科研歷程和思考
上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所:沈自尹
主題詞 中醫(yī)藥科研管理
中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是兩種不同的學(xué)科體系，有不同的思維方式。西醫(yī)學(xué)的研究，是從局部出發(fā)，針對(duì)人體不同結(jié)構(gòu)，采取單方面拮抗性治療；中醫(yī)學(xué)與之迥然不同，其研究是從整體著眼，針對(duì)功能，采取多方面的調(diào)節(jié)性治療。若以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)著眼于結(jié)構(gòu)與局部的思維方式，難以發(fā)掘與闡明中醫(yī)學(xué)的特色與精華，因此必須遵循中醫(yī)在自身發(fā)展中的軌跡，力求以精確的定量檢測(cè)手段，探尋與體現(xiàn)中醫(yī)理論與實(shí)踐的客觀規(guī)律和科學(xué)內(nèi)涵。
中西醫(yī)結(jié)合是世界醫(yī)學(xué)各個(gè)門類中難度較高的一個(gè)分支，也可以說是一個(gè)空白區(qū)，因?yàn)橐獙⒅嗅t(yī)和西醫(yī)這兩種全然不同的醫(yī)學(xué)體系結(jié)合起來，找出結(jié)合點(diǎn)，是沒有前人經(jīng)驗(yàn)可以借鑒的，而需要有豐富的創(chuàng)造性思維。中醫(yī)學(xué)的文化背景和歷史條件使它富于哲理。因此中西醫(yī)結(jié)合工作者(不論是西學(xué)中、還是中學(xué)西)在學(xué)習(xí)中醫(yī)和研究中醫(yī)過程中要在一般的普遍現(xiàn)象中找出中醫(yī)治病的特殊規(guī)律，并探究其療效原理，亦就是要抓住那些能不斷重復(fù)的事實(shí)和療效；還要密切關(guān)注科學(xué)發(fā)展的步伐，亦就是追蹤與汲取國(guó)際前沿不斷創(chuàng)新的生命科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的新觀點(diǎn)、新學(xué)說、高科技方法與手段(這樣就相應(yīng)地提高研究成果的說理水平)，有機(jī)地把中西醫(yī)各自長(zhǎng)處加以結(jié)合，及時(shí)地把具有規(guī)律性的東西加以哲學(xué)上的提煉與升華，反過來指導(dǎo)實(shí)踐�！吧朴诎l(fā)現(xiàn)、善于提煉”可以說是中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科里的一種創(chuàng)造性思維。
1 “同病異治,異病同治”的提出(1955～1961年)
3年隨師臨診學(xué)習(xí)中，看到
姜春華老師在治療一位哮喘患者時(shí)，考慮發(fā)病的環(huán)境、季節(jié)、體質(zhì)的改變、誘發(fā)因素的不同，先后采取了4種不同的處方而收效；又看到在西醫(yī)是完全不同的病，如
瘧疾、
痢疾、哮喘、乳糜尿，在病程的某個(gè)階段出現(xiàn)“氣虛”癥狀時(shí)，姜老師采用同一個(gè)補(bǔ)氣處方而收效。從這里悟到這種“同病異治,異病同治”的方法，充分體現(xiàn)中醫(yī)的辨證論治精神。20世紀(jì)50年代末期，參加上海醫(yī)學(xué)院(上海醫(yī)科大學(xué))的中醫(yī)研究課題組無意中發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)是全然不同的6種疾病，其病程中某個(gè)階段出現(xiàn)“腎虛”癥狀，都可用補(bǔ)腎調(diào)整陰陽(yáng)的方法提高療效，這分明是“異病同治”。異病既然可以同治，必有其共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，訂出“腎虛”的統(tǒng)一辨證標(biāo)準(zhǔn)，作了大量臨床指標(biāo)篩選，發(fā)現(xiàn)只有尿17羥皮質(zhì)類固醇測(cè)定在
腎陽(yáng)虛證病人中普遍很低，找到了腎陽(yáng)虛的初步物質(zhì)基礎(chǔ)，也可以說找到了一個(gè)中西醫(yī)結(jié)合點(diǎn)。
以“同病異治,異病同治”為題的論文在1960年全國(guó)首屆中西醫(yī)結(jié)合學(xué)術(shù)交流大會(huì)上發(fā)言，發(fā)表于《科學(xué)通報(bào)》1961年第10期。腎陽(yáng)虛病
人尿17羥值低下在12年內(nèi)(1960～1972年)不斷重復(fù)，在國(guó)內(nèi)7個(gè)省市的有關(guān)醫(yī)院、研究單位和遠(yuǎn)在日本的高雄病院被反復(fù)測(cè)試和重復(fù)證實(shí)，這樣能不斷重復(fù)的事實(shí)才值得作為腎虛研究的契入點(diǎn)。
2 中西醫(yī)結(jié)合探討命門學(xué)說,腎本質(zhì)論有突破(1962～1965年)
科學(xué)研究要求科研工作者必須有嚴(yán)密而周全的設(shè)計(jì)，才能得出可靠的結(jié)論，并可以讓別人也重復(fù)出相同的結(jié)果，而且科研上的突破，往往是與方法學(xué)上的突破相同步，每個(gè)客觀指標(biāo)都能反映一定的理論認(rèn)識(shí)。采取國(guó)際上比較成熟的高新技術(shù)的指標(biāo)，可使研究工作上升到新的理論水平。尿17羥是腎上腺皮質(zhì)的代謝產(chǎn)物，腎上腺皮質(zhì)受腦垂體的管轄，為了解尿17羥低下的原因，按邏輯學(xué)上追本溯源,逆向思維的研究方法，采用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)2日靜脈滴注試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腎陽(yáng)虛病人ACTH試驗(yàn)多數(shù)為延遲反應(yīng)。為進(jìn)一步了解下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸各個(gè)層次的功能狀態(tài)，采用血11羥晝夜節(jié)律測(cè)定、甲吡酮試驗(yàn)、ACTH試驗(yàn)，這樣的全套測(cè)試方法，在正常人、
腎陰虛、腎陽(yáng)虛病人身上的對(duì)比中，得出了腎陽(yáng)虛病人有下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸上有不同環(huán)節(jié)(層次)、不同程度功能紊亂的初步結(jié)論，亦就是說腎陽(yáng)虛證是一種隱潛性變化。這樣的指標(biāo)在20世紀(jì)60年代的世界潮流中是屬于先進(jìn)的，使得腎陽(yáng)虛證的研究進(jìn)入到可以具體確定病位的水平。1965年這篇論文代表上海市在國(guó)家科委中醫(yī)中藥組成立大會(huì)上宣讀，會(huì)后本人應(yīng)協(xié)和醫(yī)院邀請(qǐng)作專題報(bào)告。
3 辨病與辨證相結(jié)合,腎本質(zhì)研究的深入(1969～1981年)
以上不同疾病并不是所有階段里都有腎虛表現(xiàn)，因此治療上亦并非一概補(bǔ)腎，在治療上既要顧到“病”，又要顧到不同階段里出現(xiàn)的“證”，最好的辦法是把病與證結(jié)合起來考慮，從腎本質(zhì)的研究中已注意到辨證必須與辨病相結(jié)合。臨床上不但要參照疾病的診斷，而且要深入了解其原因、病理生理、生化方面的特殊變化，以及其疾病中證的演變，把“辨病”與“辨證”提到理論的高度，而不是簡(jiǎn)單地相加，辨病與辨證相同處找結(jié)合點(diǎn)，不同處取長(zhǎng)補(bǔ)短，于是就有了舍病從證、舍證從病、病證互參，充分發(fā)揮中、西醫(yī)各自的長(zhǎng)處。在我從事臨床和科研中按照辨病與辨證相結(jié)合的思路，對(duì)許多急性病，如
急性胰腺炎、上
消化道出血、
肺炎、
百日咳、哮喘等；慢性病如
腎病綜合征、
肝硬化腹水、腎盂積水等做了大量病例總結(jié)，以充分的客觀數(shù)據(jù)顯示了令人滿意的療效，對(duì)于姜老師曾經(jīng)提倡“辨病與辨證相結(jié)合”的論點(diǎn)給予了有力的科學(xué)證據(jù)，這篇論文1973年應(yīng)邀在全軍中西醫(yī)結(jié)合學(xué)術(shù)交流大會(huì)上作專題報(bào)告，同年發(fā)表于《新醫(yī)藥學(xué)雜志》(即今《中醫(yī)雜志》)，受到國(guó)內(nèi)廣泛的歡迎，可以說這是中西醫(yī)結(jié)合這一交叉學(xué)科的起點(diǎn)。
腎陽(yáng)虛證雖然是隱潛性變化，但它也必然有其生理功能的紊亂和相應(yīng)的生化改變，辨證就能發(fā)現(xiàn)人體的隱潛性變化，五臟病理表現(xiàn)在臨床上屬于證的范疇，故腎的研究自然而然進(jìn)入證本質(zhì)的研究。下丘腦-垂體所轄的靶腺不止腎上腺皮質(zhì)，故進(jìn)一步對(duì)腎陽(yáng)虛證患者的下丘腦-垂體所轄甲狀腺、性腺、腎上腺皮質(zhì)軸這3條內(nèi)分泌軸進(jìn)行的全套功能測(cè)定和治療前后分析比較，并同時(shí)與同病異證的無腎陽(yáng)虛患者作對(duì)照觀察，證明腎陽(yáng)虛患者在3條軸上都有不同層次、不同程度的功能紊亂，并可推論其病理變化源于丘腦(或更高中樞)。此論文在1981年全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)術(shù)交流大會(huì)上宣讀。
4 微觀辨證與辨證微觀化,腎本質(zhì)研究延伸到衰老研究(1982～1996年)
腎陽(yáng)虛證表現(xiàn)出其微觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，這就是辨證微觀化的體現(xiàn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在衰老過程中有其重要的地位，如Everitt在1980年曾提出“老化鐘就在下丘腦”的假說，中醫(yī)腎虛辨證標(biāo)準(zhǔn)是一派未老先衰的癥狀，我們將腎陽(yáng)虛患者和老年人作神經(jīng)內(nèi)分泌的對(duì)比研究，可以看到腎陽(yáng)虛證患者與年齡比其大20～30歲的老年人的下丘腦-垂體-甲狀腺軸與性腺軸的功能衰退是何等相似。由于腎陽(yáng)虛證辨證微觀化的探索結(jié)果，當(dāng)見到腎陽(yáng)虛證外貌或癥狀，就可預(yù)測(cè)性地透視到腦內(nèi)的老化鐘調(diào)節(jié)功能已提前衰退，這樣，就顯示了微觀辨證的實(shí)際意義�？偨Y(jié)了科研和臨床有關(guān)微觀辨證大量的論文，1985年在全國(guó)第二屆中西醫(yī)結(jié)合學(xué)術(shù)交流大會(huì)上首先提出“微觀辨證和辨證微觀化”，發(fā)表于《中醫(yī)雜志》1986年第2期，而且歸結(jié)為宏觀辨證和微觀辨證相結(jié)合是辨病與辨證相結(jié)合的一個(gè)飛躍，使臨床中醫(yī)的辨證論治提高到一個(gè)新的水平。
1977年Besedovsky以大量實(shí)驗(yàn)依據(jù)提出“神經(jīng)內(nèi)分泌免疫(NEI)網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說，將過去各司其職的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫3個(gè)系統(tǒng)構(gòu)成了一個(gè)完整統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這是西醫(yī)從局部觀點(diǎn)到整體觀念的一大發(fā)展，但就是缺少調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的手段。由于腎陽(yáng)虛證涵蓋著NEI網(wǎng)絡(luò)，其調(diào)控中心亦在下丘腦，自20世紀(jì)80年代起，我就借鑒這一新學(xué)說作為研究腎與衰老的思路方法。
另一方面，從腎的研究到證的研究是從臟腑辨證思路著手，是按《內(nèi)經(jīng)》“藏(臟)居于內(nèi)，形見于外”，從外象來推論“證”的。雖然，辨證論治的哲學(xué)思想來源于《內(nèi)經(jīng)》，而張仲景的《
傷寒論》把它具體結(jié)合臨床，每個(gè)湯方都有相應(yīng)的證，只要有此證即可用此方，稱之為方劑辨證，其實(shí)中醫(yī)傳統(tǒng)一向著重于從證效關(guān)系來判別辨證的正確與否。受到中醫(yī)辨證發(fā)展思路的啟發(fā)，自20世紀(jì)80年代起，我就從方劑辨證亦就是以藥測(cè)證的思路進(jìn)行研究。
1984～1996年一系列的臨床與實(shí)驗(yàn)研究證明,腎陽(yáng)虛證和老年人的NEI網(wǎng)絡(luò)功能普遍下降。采用補(bǔ)腎和健脾復(fù)方的對(duì)比研究，不同的
補(bǔ)腎方劑都能使老年衰退的NEI網(wǎng)絡(luò)功能明顯改善，從而延緩衰老，但健脾復(fù)方則不能。又采用補(bǔ)腎、健脾、活血3類復(fù)方對(duì)皮質(zhì)酮造模大鼠的下丘腦促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRF)基因表達(dá)以及對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺(HPAT)軸的影響，結(jié)果唯有補(bǔ)腎藥可通過提高下丘腦CRF mRNA表達(dá)來保護(hù)HPAT軸免受外源性皮質(zhì)酮的抑制，至此可以說腎陽(yáng)虛證的主要調(diào)節(jié)點(diǎn)定位在下丘腦。
經(jīng)過多年對(duì)腎的研究，獲得了可喜的成果,應(yīng)該說我們并不企望對(duì)腎陽(yáng)虛證找到一個(gè)與西醫(yī)直覺的、解剖的、形態(tài)相對(duì)應(yīng)的臟器或組織，而在于找到與證對(duì)應(yīng)的綜合性功能網(wǎng)絡(luò)(NEI網(wǎng)絡(luò))以及調(diào)控中心(下丘腦)。若以腎陽(yáng)虛證作為模式，看來可以類推于其它證的研究思路；證是一種綜合性的功能態(tài)，有具體的功能網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控中心。
5 以藥測(cè)證延緩老年細(xì)胞凋亡，用生命科學(xué)充實(shí)中醫(yī)科學(xué)內(nèi)涵(1997～2000年)
21世紀(jì)是基因技術(shù)革命時(shí)代，涉及工農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和生命科學(xué)等許多領(lǐng)域。美國(guó)從1990年起計(jì)劃用15年時(shí)間完成30億核苷酸測(cè)序，中國(guó)和歐美不在同一個(gè)起跑線上。單基因的遺傳病不到人口的1%，大量的多基因病如心腦血管病、肥胖、
糖尿病、腫瘤等，不是用改變結(jié)構(gòu)的基因治療方法所能奏效的，何況基因治療還并不成熟，因此對(duì)疾病的治療，都將主要從基因的功能著手，我國(guó)已確立了從“疾病基因組學(xué)”、“功能基因組學(xué)”入手的研究策略。中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)在于功能調(diào)節(jié)，并能對(duì)功能基因進(jìn)行調(diào)控，或在基因水平上調(diào)控細(xì)胞凋亡從而達(dá)到治療目的，這樣與歐美相比較就是領(lǐng)先一步了。
1996年Miller在《科學(xué)》雜志上撰文提出衰老可能與T細(xì)胞凋亡的加速有關(guān)。1997年意大利與瑞士學(xué)者分別發(fā)表論文指出在老齡鼠和老年人身上觀察到T細(xì)胞凋亡的加速。但尚未提出對(duì)T細(xì)胞凋亡的調(diào)控手段。我們?cè)?998～1999年觀察到兩種不同的補(bǔ)腎復(fù)方(右歸飲與
補(bǔ)腎益壽膠囊)對(duì)老齡(24月齡)大鼠的T細(xì)胞凋亡率比活血復(fù)方(
桃紅
四物湯)組、未服藥對(duì)照組明顯降低，接近于年輕大鼠的細(xì)胞凋亡水平。同時(shí)，補(bǔ)腎復(fù)方都能夠有效地使老年大鼠的FasL基因表達(dá)下調(diào)。T細(xì)胞凋亡受到基因表達(dá)嚴(yán)密調(diào)控，免疫衰老與Fas系統(tǒng)關(guān)系最引人注目，其中FasL被稱為T細(xì)胞死亡因子，衰老時(shí)“上調(diào)”加速凋亡，現(xiàn)在國(guó)際上還沒有一種手段能使FasL“下調(diào)”，補(bǔ)腎看來是選擇性地下調(diào)FasL，從而延緩免疫衰老。
以醫(yī)學(xué)和生物學(xué)為主體構(gòu)建的生命科學(xué)將在21世紀(jì)起主導(dǎo)作用，生命科學(xué)的形成與發(fā)展給傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展帶來了機(jī)遇，提出了挑戰(zhàn)，但中醫(yī)藥現(xiàn)代化不能憑空達(dá)到彼岸，上述中西醫(yī)結(jié)合研究成果將進(jìn)一步從分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究到建立證的基因表達(dá)譜，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“長(zhǎng)于調(diào)控”的優(yōu)勢(shì)，以中西醫(yī)結(jié)合為橋梁，用生命科學(xué)充實(shí)中醫(yī)的科學(xué)內(nèi)涵。中醫(yī)藥亦將對(duì)21世紀(jì)生命科學(xué)的發(fā)展作出貢獻(xiàn)。
－－－－－－－－－－－找到了中西醫(yī)結(jié)合的結(jié)合點(diǎn).
大膽設(shè)想,也許隨著科技的進(jìn)一步發(fā)展,將來中醫(yī)的八綱辯證都可以用生化指標(biāo)(或者目前西醫(yī)還沒有發(fā)明的)檢測(cè)出來,將使中醫(yī)不再神秘莫測(cè).
