流行病學(xué):二、隊(duì)列研究

（一)概說

大多數(shù)慢性病都是歷時(shí)多年的一個(gè)過程所形成。在此期間發(fā)生的許多事件都可能起致病作用。對(duì)一群人在某種病尚未明顯發(fā)生前，對(duì)某個(gè)（或某些)可能起病因作用或保護(hù)作用的事件的后果進(jìn)行隨訪監(jiān)測，是一種從“困”觀“果”的研究方法。

隊(duì)列研究（又譯為定群研究、群組研究)（cohort study)就是這樣研究病因的一種流行病學(xué)方法。研究對(duì)象是加入研究時(shí)未患所研究疾病的一群人，根據(jù)是否暴露于所研究的病因（或保護(hù)因子)或暴露程度而劃分為不同組別，然后在一定期間內(nèi)隨訪觀察不同組別的該�。ɑ蚨喾N疾病)的發(fā)病率或死亡率。如果暴露組（或大劑量組)的率顯著高于未暴露組（或小劑量組)的率，則可認(rèn)為這種暴露與疾病存在聯(lián)系，并在符合一些條件時(shí)有可能是因果聯(lián)系（圖4-2)。

圖4-2 隊(duì)列研究示意圖

各組除了暴露有無或程度不同之外，其他可能影響患病或死亡的重要因素應(yīng)具有可比性（均衡性)。但并不要求除暴露狀況外一切方面都可比，這在觀察性研究中實(shí)際上是做不到的。有些因素可在數(shù)據(jù)分析中得到控制。

隊(duì)列研究所觀察的結(jié)局是可疑病因引起的效應(yīng)（發(fā)病或死亡)，除了所研究的一種病，還可能與其他多種疾病也有聯(lián)系，這樣就可觀察一個(gè)因素的多種效應(yīng)，而這正是隊(duì)列法不可取代的用途。

根據(jù)作為觀察終點(diǎn)的事件在研究開始時(shí)是否已經(jīng)發(fā)生，可把隊(duì)列研究分為前瞻性與回顧性兩類。

另有一種雙向型的隊(duì)列研究，適于研究對(duì)人體兼有短期與長期效應(yīng)的因素，可用回顧性隊(duì)列法研究前者而用前瞻性隊(duì)列法研究后者。

還有一種把病例對(duì)照法與前瞻法結(jié)合起來的設(shè)計(jì)。其特點(diǎn)是用隊(duì)列法建起隊(duì)列（研究對(duì)象)并隨訪發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生的病例，然后用病例對(duì)照法調(diào)查病例及隊(duì)列中適于作對(duì)照的一部分人的暴露史。這里，病例與對(duì)照都來自一個(gè)界定明確、有基線資料記錄的隊(duì)列，暴露史的質(zhì)量較高，還可以有病例尚未發(fā)病時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄，而且可以省去對(duì)占絕對(duì)多數(shù)的未發(fā)病成員的暴露史調(diào)查。

隊(duì)列研究從方法上來說并不比病例對(duì)照法復(fù)雜，但實(shí)際進(jìn)行起來卻問題較多，因?yàn)橛^察人數(shù)多、期限長，組織工作復(fù)雜，開支龐大。但是，隊(duì)列法是一種重要的醫(yī)學(xué)觀察方法，已經(jīng)為解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些迫切問題（例如癌癥和心血管病)做出重要貢獻(xiàn)，所以作為臨床醫(yī)生也應(yīng)該對(duì)其原理有所了解，而且這對(duì)于科學(xué)思維能力和批判地閱讀能力的培養(yǎng)，也是大有裨益的。

（二)前瞻性隊(duì)列研究

前瞻性隊(duì)列研究首先根據(jù)研究對(duì)象在加入研究時(shí)的暴露情況分組，以后通過直接觀察或其他信息渠道確定其中在某段時(shí)間內(nèi)（對(duì)慢性病通常為10年至二三十年)發(fā)生的病例或死亡，最后比較各組的發(fā)病率或死亡率。

1.研究隊(duì)列的選擇

（1)特別暴露組：因?yàn)殛?duì)列研究通常用于驗(yàn)證經(jīng)過病例對(duì)照研究建立起來的假設(shè)，已有關(guān)于可疑病因的足夠知識(shí)供選擇暴露組之用。可選擇超額暴露于可疑病因或生活習(xí)慣或職業(yè)可能與所研究疾病有關(guān)的人，建立暴露組。另外設(shè)一個(gè)未暴露組（對(duì)照組)，用于估計(jì)暴露組倘未暴露于該因素時(shí)可能的發(fā)病或死亡水平。有時(shí)可不設(shè)對(duì)照組，而是把暴露組的率與全人群的率作比較，因?yàn)閷?duì)特殊暴露（例如職業(yè)、醫(yī)藥)而言，暴露者在人群內(nèi)總是少數(shù)或極少數(shù)，所以可把全人群的率視作未暴露者的率。

（2)某人群的一個(gè)樣本：某個(gè)人群（例如工廠)內(nèi)的成員對(duì)可疑病因的暴露狀況不同時(shí)，可分作不同的組并互相比較（又稱內(nèi)部比較)。

不論哪種隊(duì)列，都應(yīng)選擇暴露情況易查明，便于隨訪又較穩(wěn)定的人群。如果從全人群（例如某地)抽取樣本建立隊(duì)列，應(yīng)限于從暴露者比例高的范圍內(nèi)（例如某年齡段)或嚴(yán)重暴露者（即高危人群)之中抽樣，這樣可使所需樣本較小，隨訪期較短。

樣本含量的估計(jì)見附錄五（三)。

2.基線資料的收集　首先，暴露必須有明確定義。其次，根據(jù)資料或特別檢查結(jié)果，評(píng)定隊(duì)列成員的暴露狀況，剔除其中已患或疑似已患所研究疾病的人和對(duì)之不易感的人。原則是只能以受危者，即有可能患這種病但并未患這種病的人，作為觀察對(duì)象。除所研究的暴露之外，還要收集與患病危險(xiǎn)度有關(guān)系的其他暴露的資料。資料來源有醫(yī)療記錄、勞動(dòng)記錄、勞保資料、訪問、醫(yī)療檢查、環(huán)境測定等。

職業(yè)暴露的測定是個(gè)復(fù)雜問題。最好有實(shí)測個(gè)人暴露量數(shù)據(jù)。如沒有，可以工種（工作崗位或車間)作為暴露指標(biāo)，再加暴露時(shí)間（工齡)，作為暴露劑量的間接粗略估計(jì)。暴露劑量的測定為研究劑量反應(yīng)關(guān)系所必需。劑量反應(yīng)關(guān)系在此是指暴露劑量和一個(gè)人群中發(fā)生某一標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)（如發(fā)病、死亡等)的人數(shù)的關(guān)系。

有的因子除職業(yè)環(huán)境暴露外，還有來自家庭環(huán)境、局部環(huán)境和區(qū)域環(huán)境的暴露，評(píng)價(jià)個(gè)人或人群暴露量時(shí)都應(yīng)包括在內(nèi)。

與個(gè)人生活習(xí)慣或性格有關(guān)的因子，如吸煙、膳食、體力活動(dòng)等，須通過訪問調(diào)查和填表加以定量測定。

研究因子屬于生理、生化指標(biāo)的，須檢查測定。

3.隨訪　應(yīng)進(jìn)行盡可能完全的隨訪，以確定各成員的結(jié)局。所謂結(jié)局是預(yù)定的觀察終點(diǎn)，通常是死亡或發(fā)病。如以其他健康效應(yīng)作為終點(diǎn)，則其確定更復(fù)雜。

隨訪的方法有直接的，如函調(diào)、面談、定期體檢，有間接的如醫(yī)院病歷，死亡登記、疾病報(bào)告卡、人事檔案、勞保資料、保險(xiǎn)檔案等，須根據(jù)結(jié)局的性質(zhì)選用。

隨訪的目的主要有二：①確定哪些人尚在觀察之中，哪些已死亡，哪些已無法追蹤，即弄清楚率的分母的信息；②確定終點(diǎn)事件的發(fā)生，即確定關(guān)于率的分子的信息。關(guān)于分子的信息，必須盡可能地正確；關(guān)于分母的信息，如果無法掌握每一成員的動(dòng)態(tài)，則不得已時(shí)也可用抽樣、用壽命表法計(jì)算預(yù)期數(shù)等方法估計(jì)。

失訪及其處理：由于隨訪對(duì)象多、時(shí)間長，不可避免會(huì)有中途不知下落的成員，也可能有拒m.zxtf.net.cn/yishi/絕繼續(xù)受觀察的人，這就產(chǎn)生了失訪。如果暴露組與未暴露組的失訪率相似，失訪者與未失訪者的結(jié)局發(fā)生率也相似，則失訪將不會(huì)產(chǎn)生偏倚。所以應(yīng)盡可能取得失訪者結(jié)局的信息，或從失訪者中抽取樣本調(diào)查其結(jié)局。如果有健全的生命統(tǒng)計(jì)制度和完善的的社會(huì)福利制度，要檢索隊(duì)列中某一成員的死亡日期和死因，可以利用多種便利的信息來源，所以即使對(duì)失訪者也有可能知道其結(jié)局。比較現(xiàn)實(shí)可行的方法是把失訪者與未失訪者的基線資料中的一些特征加以比較，如差別不大，則可假定結(jié)局發(fā)生率的差別可能也不大。否則，對(duì)選擇偏倚可能產(chǎn)生的影響應(yīng)有充分估計(jì)。因?yàn)槭гL產(chǎn)生的問題不易圓滿解決，所以一方面要盡可能減少失訪，另一方面要認(rèn)識(shí)可能由此產(chǎn)生的偏倚并設(shè)法估計(jì)其影響。隨訪率可作為衡量研究質(zhì)量的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。如無把握保持近于完全的隨訪率，則不應(yīng)貿(mào)然進(jìn)行隊(duì)列研究。失訪問題主要是在封閉隊(duì)列（固定人群)發(fā)生的問題。

4.偏倚　隊(duì)列一般是全人群的一個(gè)有高度選擇性的亞群，所以隊(duì)列研究的結(jié)論不能無條件地推及全人群，但這并不影響其真實(shí)性。如果隨訪工作做得好，一般不會(huì)發(fā)生選擇偏倚。疾病或死亡信息（即終點(diǎn)的判定)的收集，要保證各組間信息質(zhì)量的可比性，而且不受研究對(duì)象暴露狀態(tài)的影響，以免發(fā)生信息偏倚。回憶導(dǎo)致的信息偏倚是影響病例對(duì)照研究真實(shí)性的一大問題，但對(duì)隊(duì)列研究影響不大�；煜�因素最普通的是年齡與吸煙，其他混淆因素視暴露種類而異，應(yīng)收集資料，以便在分析時(shí)控制其作用。

5.結(jié)果分析　隊(duì)列研究是發(fā)生率的研究，包括疾病發(fā)生率與死亡發(fā)生率。以死亡作終點(diǎn)的隊(duì)列研究比以發(fā)病作終點(diǎn)的為多，這是因?yàn)樗劳龅拇_定比發(fā)病的確定容易。

隊(duì)列研究的結(jié)果，可以用來計(jì)算所研究疾病在隨訪期間的發(fā)病率或死亡率及各種專率。通過對(duì)暴露組與非暴露組的率或不同劑量的暴露組的率的比較，或暴露組的率與全人群的率比較，便可檢驗(yàn)病因假設(shè)；對(duì)可疑病因的暴露與疾病（死亡)是否存在聯(lián)系；聯(lián)系強(qiáng)度如何；是否是因果聯(lián)系。

（1)率的計(jì)算

1)累積發(fā)病率（cumulative incidence rate，CI)：某一固定人群在一定時(shí)期內(nèi)某病新發(fā)生例數(shù)（D)與時(shí)期開始總?cè)藬?shù)（N)之比（表4-7，公式4-7)。也就是一般所說的發(fā)病率。隨訪期越長，則病例發(fā)生越多，所以CI表示發(fā)病率的累積影響。CI又是平均危險(xiǎn)度的一個(gè)指標(biāo)，也就是一個(gè)人在特定時(shí)期內(nèi)發(fā)生該病的概率。

CI＝C／N（式4-7)

2)發(fā)病密度（incidence density，ID)：當(dāng)隊(duì)列是一個(gè)動(dòng)態(tài)人群時(shí)，觀察人數(shù)變動(dòng)較大（因失訪、遷移、死于他病、中途加入等)，應(yīng)該用發(fā)病密度來測量發(fā)病情況（表4-8，公式4-8)。發(fā)病密度是一定時(shí)期內(nèi)的平均發(fā)病率。其分子仍是一個(gè)人群在期內(nèi)新發(fā)生的例數(shù)（D)，分母則是該人群的每一成員所提供的人時(shí)的總和。所謂人時(shí)（person-time，PT)是觀察人數(shù)乘以隨訪單位時(shí)間的積。發(fā)病密度即說明了該人群發(fā)生的新病例數(shù)，又說明該人群的大小和發(fā)生這些例數(shù)所經(jīng)歷的時(shí)間。時(shí)間單位常用年，故又稱人年數(shù)（person-years)。一定的人時(shí)（人年)數(shù)可來自不同的人數(shù)與不同的觀察時(shí)間，例如100人年可來自100人觀察一年，或50人觀察2年，或200人觀察0.5年。

表4-7 累積發(fā)病率的計(jì)算

表4-8 發(fā)病密度的計(jì)算

ID=D/PT（式4-8)

人年數(shù)的算法：①固定人群，即封閉人群，人年數(shù)是每一個(gè)成員的具體觀察年數(shù)的總和。每一成員的觀察年數(shù)是從觀察開始算起到終點(diǎn)事件出現(xiàn)或研究結(jié)束時(shí)經(jīng)過的年數(shù)（月數(shù)、周數(shù)、以至日數(shù)均可折算為年數(shù))；②動(dòng)態(tài)人群，如果不知道每一成員進(jìn)入與退出的具體時(shí)間，就不能直接計(jì)算人年數(shù)。但如隨訪期間人數(shù)與年齡基本保持穩(wěn)定，則可用平均人數(shù)采以觀察年數(shù)得到總?cè)四陻?shù)。平均人數(shù)取得相鄰兩時(shí)段人數(shù)之平均數(shù)或年中人數(shù)，例如表4-9（節(jié)錄Doll與Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的隊(duì)列研究第2報(bào))。

表4-9 人年數(shù)的計(jì)算實(shí)例

例如，表4-9中“35～”歲組的人年數(shù)=（8886＋9149)÷2＋（9149＋9287)÷2＋（9287＋9414)÷2＋（9414＋9710)÷2＋（9710＋9796)÷2×5/12=41211；③各人隨訪年數(shù)不同，可先算出各人隨訪人年數(shù)，再計(jì)算總?cè)四陻?shù)；而且因?yàn)殡S訪期內(nèi)各人的年齡在增長，到一定日期（某歲生日)年齡超過原屬年齡組上限時(shí)，應(yīng)計(jì)入下一年齡組的人數(shù)。所以可以算出各年齡組的總?cè)四陻?shù)以及不同年份（日歷年calendar year)的總?cè)四陻?shù)，結(jié)合同年齡組或同年份發(fā)生的病例數(shù)，即可算出各年齡組或年份的發(fā)病率（發(fā)病密度)。確切算法要根據(jù)每一成員的出生年、月、日和開始與終止觀察日期而動(dòng)態(tài)地計(jì)算，可借助計(jì)算機(jī)。實(shí)際上還可用近似法：開始與終止觀察年份各算0.5年，同一年開始與終止的算0.25年，開始與終止年份之間，每年算1年。

人時(shí)率的標(biāo)準(zhǔn)誤、顯著性檢驗(yàn)和分層分析方法，與通常以人數(shù)為分母的率所用的不同，本書從略。

（2)聯(lián)系的測量：研究某種暴露與疾病或死亡的聯(lián)系的基本方法是比較暴露組與未暴露組的發(fā)病率或死亡率，也就是計(jì)算出這些率的差或比。

1)率差：暴露組的發(fā)病率或死亡率與未暴露組同種率之差。說明由于暴露增加或降低的發(fā)病率或死亡率。有人稱率差為歸因危險(xiǎn)度（attributable risk)也有人認(rèn)為稱為超額（或超常)危險(xiǎn)度（excessrisk)比較合適，因其不含因果聯(lián)系的暗示。

2)人群歸因危險(xiǎn)度（population attributable risk，PAR)率差與相對(duì)危險(xiǎn)度都說明暴露的生物學(xué)效應(yīng)，但不能說明其對(duì)一個(gè)人群的危險(xiǎn)程度或消除這種因素后可能使發(fā)病率或死亡率降低的程度，或即暴露的社會(huì)效應(yīng)。說明這種效應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)是人群歸因危險(xiǎn)度，它說明某一人群（包括暴露者與非暴露者)的某病發(fā)病（或死亡)率中可歸因于該暴露的部分，用所占比例或分?jǐn)?shù)表示，如下式：

（式4-9)

式中I_t=全人群的發(fā)病率，I₀=未暴露組的發(fā)病率。PAR又稱病因分?jǐn)?shù)（分值)（etiologic fraction EF)，也可用百分比表示，稱為人群歸因危險(xiǎn)度百分比。

①病例對(duì)照研究的PAR計(jì)算：從暴露的相對(duì)危險(xiǎn)度（見下文“率比”)和人群對(duì)某因子的暴露率（Pe)，可算出PAR。如果病例對(duì)照研究中對(duì)照組的暴露率可以代表人群暴露率，則可用下式：

（式4-10)

如以百分比表示，也稱為人群歸因危險(xiǎn)度百分比（population attributable risk percent-age，PARP)。

②隊(duì)列研究用人時(shí)（發(fā)病密度)數(shù)據(jù)時(shí)的指標(biāo)計(jì)算：

人群歸因危險(xiǎn)度的大小取決于危險(xiǎn)因子（病因)的相對(duì)危險(xiǎn)度和人群暴露比例（表4-10)。例如，據(jù)Doll與Peto研究（1981)，1978年美國癌癥死亡中的25％～40％（平均30％，約12萬人)可歸因于吸煙，而同年歸因于職業(yè)因素的癌癥死亡只占2％～8％（平均4％)。兩者相差這么懸殊是因?yàn)槿巳旱奈鼰熉屎芨叨�暴露于職業(yè)性致癌因素的人相對(duì)很少。

表4-10 人群歸因危險(xiǎn)度百分比與相對(duì)危

險(xiǎn)度（RR)和人群暴露率（Pe)的關(guān)系

計(jì)算實(shí)例：表4-11是一項(xiàng)關(guān)于血清膽固醇水平與發(fā)生冠心�。–HD)的危險(xiǎn)度的6年隨訪研究結(jié)果。這是從1948年開始的著名的美國Framingham心臟病隊(duì)列研究的一部分（此研究后來以當(dāng)初成員的后代為對(duì)象，繼續(xù)進(jìn)行)。

表4-11 40～59歲男子按初始血清膽固醇水平分組的冠心病6年發(fā)生情況

轉(zhuǎn)引自Feinleib與Detels，1985

表中，危險(xiǎn)度系用式4-7計(jì)算，也就是累積發(fā)病率，說明6年隨訪期間發(fā)生CHD的危險(xiǎn)度，除以6得年平均發(fā)病率。膽固醇的濃度以觀察開始時(shí)檢查的結(jié)果為準(zhǔn)，相對(duì)危險(xiǎn)度的計(jì)算以<210mg/dl（約合5.439mmol/L)組的危險(xiǎn)度為1。率差或超額危險(xiǎn)度系0.0352與其他兩組危險(xiǎn)度之差，表示不同程度的暴露所增加的危險(xiǎn)度。如以<210mg/dl組的發(fā)病率作為未暴露組的發(fā)病率，即I_o=0.0059，以≥245mg/dl（約合6.3455mmol/L)組為暴露組，則I_o=0.0200，用式4-9算出PAR=（0.0120-0.0059)/0.0120=0.51。這可解釋為如所有40～59歲男子的血清膽固醇濃度都能控制在210mg/dl以下時(shí)，該人群的CHD發(fā)病率將可降低51％。

3)率比與相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR)：隊(duì)列研究中暴露組的發(fā)病率（發(fā)病密度)與非暴露組的發(fā)病率之比，稱為率比。率比、危險(xiǎn)度比和比數(shù)比（OR)在危險(xiǎn)度不高時(shí)（少見病)三者的值幾乎相等，都可稱為相對(duì)危險(xiǎn)度。

（式4-11)

如以死亡率為終點(diǎn)，則式（4-11)中以死亡率代替發(fā)病率。如果按暴露水平分組，以其中某一組的發(fā)病率為基準(zhǔn)，其他各組的發(fā)病率與它的比值也稱為相對(duì)危險(xiǎn)度，例如表4-12中的相對(duì)危險(xiǎn)度。

相對(duì)危險(xiǎn)度（RR)無單位，比值范圍在0至∞之間。RR=1，表明暴露與疾病無聯(lián)系；RR<1，表明其間存在負(fù)聯(lián)系（提示暴露是保護(hù)因子)；反之RR>1時(shí)，表明兩者存在正聯(lián)系。比值越大，聯(lián)系越強(qiáng)。實(shí)際上，0與∞只是理論上存在的值，恰恰等于1也不多見。極強(qiáng)的聯(lián)系既無須用流行病學(xué)研究去檢測，極弱的聯(lián)系也不大可能用非實(shí)驗(yàn)性的流行病學(xué)觀察法檢測出來。RR與OR的數(shù)值所表示的聯(lián)系強(qiáng)度的解釋可參考表4-12。

表4-12 RR或OR與聯(lián)系強(qiáng)度

實(shí)例：Doll與Hill在1951年向英國注冊(cè)的59 600名醫(yī)生通信調(diào)查他們的吸煙史。要求他們將自己歸入下列3類之一：①現(xiàn)在是吸煙者；②過去吸煙，但已戒掉；③從未習(xí)慣性吸煙（即從未“每天吸卷煙1支或與其等量的煙斗絲長達(dá)1年”。對(duì)現(xiàn)在吸者還詢問其開始吸煙時(shí)的年齡、現(xiàn)在吸煙量及吸煙方式（指吸入深淺)。對(duì)已戒煙者也詢問類似問題，但時(shí)間限定為剛戒煙前。答復(fù)滿意者有40710人。以后，在隨訪期間（男醫(yī)生為20年，女醫(yī)生為32年)又函調(diào)3次。隨訪期間多方搜集成員的死亡與遷移動(dòng)態(tài)及死因，力求完全。根據(jù)死亡數(shù)與隨訪人年數(shù)（表4-9實(shí)例)算出各年齡組、不吸煙者、已戒煙者及不同吸煙量者的全死因死亡率。表4-13節(jié)錄Doll與Peto 1976年發(fā)表的對(duì)于男醫(yī)生20年（1951.11～1971.10)隨訪報(bào)告中的表Ⅳ，原表中死因分為40類，可以看出吸煙對(duì)健康的全面影響�，F(xiàn)節(jié)錄其中幾種重要死因的死亡率。讀者可自己計(jì)算吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度（率比)，可見吸卷煙者的肺癌死亡率為不吸煙者的10倍，每日吸煙25支或更多者，肺癌死亡率為不吸煙者的25倍，等等。

（三)回顧性隊(duì)列研究

回顧性隊(duì)列研究的研究對(duì)象是根據(jù)其在過去某時(shí)點(diǎn)的特征或暴露情況而入選并分組的，然后從已有的記錄中追溯從那時(shí)開始到其后某一時(shí)點(diǎn)或直到研究當(dāng)時(shí)為止這一期間內(nèi)，每一成員的死亡或發(fā)病情況。這工作，性質(zhì)上相當(dāng)于從過去某時(shí)點(diǎn)開始的前瞻性隊(duì)列研究的隨訪，但實(shí)際做的是在現(xiàn)在調(diào)查過去的既成事實(shí)，這時(shí)暴露與疾病或死亡均已成事實(shí)，而前瞻性隊(duì)列研究的隨訪則是查尋在過程中新出現(xiàn)的病例或死亡及其死因。

回顧性隊(duì)列研究與前瞻性隊(duì)列研究相比；人力、物力可以大為節(jié)省，特別是因?yàn)檠芯块_始時(shí)所研究的疾病已經(jīng)發(fā)生，所以無須多年隨訪等待。但進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究的先決條件是存在在每個(gè)成員的完整翔實(shí)的暴露記錄，這樣才能正確劃分暴露組與非暴露組，還要存在完整翔實(shí)的每個(gè)成員的疾病或死亡記錄，這樣才能查清每一成員的轉(zhuǎn)歸。

表4-13 鞏固男醫(yī)生按死因、吸煙類別和每日吸卷煙

支數(shù)分組的年（標(biāo)化)死亡率（1/10萬)（隨訪20年)

*最后一次調(diào)查結(jié)果（Doll與Peto，1976)

1.隊(duì)列選擇　選擇的隊(duì)列應(yīng)有許多人暴露于研究因子而且是大劑量的暴露。這樣，發(fā)病數(shù)或死亡數(shù)才易于超常而被查出來。其次，應(yīng)有各成員暴露水平的比較正確的記錄。在選擇暴露隊(duì)列時(shí)還應(yīng)考慮是否有可能選擇一個(gè)適當(dāng)?shù)奈幢┞兜谋容^組。但調(diào)查一個(gè)未暴露的隊(duì)列要消耗大量人力、物力和時(shí)間，所以對(duì)職業(yè)性暴露的回顧性隊(duì)列研究通常采用全人群的發(fā)病率或死亡率作為比較的基準(zhǔn)。

2.暴露的測量　比前瞻性的更困難。通常只能根據(jù)工作崗位作粗略分組，再m.zxtf.net.cn/jianyan/結(jié)合從業(yè)時(shí)間，對(duì)暴露劑量作一些估計(jì)。

3.觀察終點(diǎn)　可選擇發(fā)病或死亡。因?yàn)殛?duì)列通常是一個(gè)有特殊暴露（主要是職業(yè)性暴露，其次是醫(yī)藥)的人群，所以須把他們的發(fā)病率或死亡率與全人群的率作比較。但因有全人群發(fā)病率資料可利用的病種與地方均很少，而有死亡率資料可資利用的病種和地方要多得多，所以多數(shù)研究選擇死亡為終點(diǎn)。這樣，只須調(diào)查隊(duì)列成員的死因。但應(yīng)注意應(yīng)是全死因調(diào)查而不是只選擇調(diào)查幾種死因。

4.終點(diǎn)（結(jié)局)的監(jiān)測　唯一信息來源常為死亡報(bào)告卡。但填寫的死因不一定正確，應(yīng)盡可能加以核實(shí)。在建立了癌癥登記的地方，可以獲得癌癥發(fā)病和死亡的信息。如果結(jié)局錯(cuò)定或未能追蹤的人數(shù)過多，將對(duì)結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

5.混淆因子的測定　對(duì)一些重要的混淆因子，歷史材料中常無記錄。例如吸煙和多種暴露與疾病有關(guān)，但個(gè)人健康檔案上常無記錄。補(bǔ)救的辦法是對(duì)尚存活的病例及一些對(duì)照努力作一番調(diào)查，以期獲得缺失的信息，或?qū)ι写娴某蓡T抽樣調(diào)查。有些回顧性隊(duì)列研究就是因?yàn)槿狈π畔⒉荒芸刂苹煜�因子，所以得不出明確的結(jié)論。

6.追蹤　這是主要的現(xiàn)場工作，以查閱、摘錄檔案記錄為主，以少量訪問調(diào)查為輔。應(yīng)盡可能查清成員的結(jié)局（發(fā)病、死亡或健在)，減少下落不明者的數(shù)目。

7.結(jié)果分析　計(jì)算暴露組的死亡率或發(fā)病率與非暴露組的比較，或與全人群的率比較。選作比較標(biāo)準(zhǔn)的率應(yīng)在時(shí)間上和地理上與隊(duì)列觀察時(shí)期及所在地盡可能接近。常通過計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化死亡比（SMR)或標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（SIR)加以比較。

SMR＝100×∑a_j/ ∑E（a_j)＝100×觀察數(shù)/期望數(shù)（式4-12)

式中，a_j=j年齡組實(shí)際死亡數(shù)。

E（a_j)=j年齡組預(yù)期死亡數(shù)=該年齡組人口數(shù)×標(biāo)準(zhǔn)人群中同年齡死亡率（即，該年齡組某病死亡數(shù)/同年齡組人口數(shù))。式中的死亡數(shù)、死亡率用發(fā)病數(shù)、發(fā)病率代替時(shí)，即得標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比或標(biāo)準(zhǔn)化率比（standardized incidence ratio或standardizedrate ratio)。

SMR<100，說明實(shí)際死亡數(shù)少于預(yù)期數(shù)。SMR>100，說明實(shí)際死亡數(shù)多于預(yù)期死亡數(shù)，差別達(dá)顯著水平時(shí)，提示暴露可能是危險(xiǎn)因子。SMR也可不乘100，直接用比值表示。

兩個(gè)SMR可計(jì)算率比，即相對(duì)危險(xiǎn)度；兩個(gè)SMR的差異是否顯著，可用x²檢驗(yàn)。通過比較可說明一個(gè)隊(duì)列內(nèi)何種死因危害較大。但應(yīng)注意用不同標(biāo)準(zhǔn)率算得的SMR不能互相比較，即使是根據(jù)同一標(biāo)準(zhǔn)人群死亡率算得的SMR，也只有在各隊(duì)列的年齡構(gòu)成近似時(shí)，才具可比性。

稱為“標(biāo)準(zhǔn)化”是因?yàn)槟挲g和時(shí)間作為混淆因子已通過間接標(biāo)準(zhǔn)化而被控制（間接標(biāo)化法：先算出SMR，再以標(biāo)準(zhǔn)人群的粗死亡率或發(fā)病率乘以SMR即得間接標(biāo)化率)。

回顧性隊(duì)列研究實(shí)例 ：

1.苯胺類染料引起膀胱癌的研究：從上世紀(jì)末起即有人懷疑苯胺類染料可能引起染料廠工人的膀胱癌。Case等從1950年開始對(duì)英國21家化工廠的工人進(jìn)行了調(diào)查。目的是查明制造或使用苯胺、聯(lián)苯胺、1-萘胺或2-萘胺能否在從業(yè)人員中引起膀胱癌。他們調(diào)查得到1921年起到1952年2月1日止曾在這些工廠至少工作過6個(gè)月的人員名單，共4622名。在此期間曾在染化行業(yè)工作過的人中間發(fā)生膀胱癌444例，其中屬于上述21廠名單內(nèi)且死于膀胱癌者有127例。根據(jù)1921～1949年英國男子膀胱癌死亡率算出預(yù)期死亡數(shù)（E)（從業(yè)人員中女性很少，未作分析)，與實(shí)際死亡數(shù)（O)比較，接觸2-苯胺者為O/E=26/0.3，1-萘胺=6/0.7，聯(lián)苯胺=10/0.72。SMR分別為8666.7，857.1，1388.9。提示這3種染料有致膀胱癌作用。以后，英國和一些國家禁止生產(chǎn)2-萘胺與聯(lián)苯胺，并被國際癌癥研究中心（LARC)列入人類致癌物名單（1982)，1-萘胺對(duì)人類致癌的證據(jù)尚不充分。

這項(xiàng)研究是回顧性隊(duì)列研究和職業(yè)流行病學(xué)著名的工作。

2.胸部X線透視與婦女乳腺癌的關(guān)系：本世紀(jì)30年代至50年代初，醫(yī)學(xué)界盛行用人工氣胸術(shù)（將空氣注射入胸膜腔)治療肺結(jié)核。氣胸通常須維持2～3年，隔一定時(shí)間就須注入空氣補(bǔ)充，而每次補(bǔ)充前都須用X線胸透觀察肺萎陷程度，因此病人的胸部長期多次受到相當(dāng)劑量的X線照射。

為評(píng)估胸部X線透視與以后發(fā)生乳腺癌的關(guān)系，Boice JD等（1977)選擇1930～1954年間曾在美國馬薩諸塞州的幾個(gè)肺病療養(yǎng)院中住院治療肺結(jié)核的女性作研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。包括接受過氣胸療法的1047名，其他療法的717名，年齡13～40歲。調(diào)查時(shí)，505人已死，113人失訪，兩組失訪率相近（5.2％與8.2％)。兩組乳腺癌的發(fā)生情況如表4-14。

表4-14 肺結(jié)核女病人按療法的乳腺癌發(fā)生情況

*預(yù)期數(shù)根據(jù)康涅狄克州女性年齡別乳腺癌發(fā)病率計(jì)算

氣胸組的SMR=100×41/23.3=176，氣胸組的發(fā)病率比其他療法組高出近1倍（RR=1.9)。觀察數(shù)與期望數(shù)的差異x²=12.7，p<0.001。結(jié)果提示長期多次受小劑量X線胸部照射的女性10～15年后乳腺癌發(fā)生率較高。