中西匯通:他山之石------趙立平教授與他的“腸道菌群”

緣起：
幾天前的一個(gè)晚上，偶然在電視上看到一個(gè)名叫“誰控制了她的胃”的科學(xué)探秘節(jié)目，講述了一個(gè)3歲的過度肥胖兒童，經(jīng)過6個(gè)月時(shí)間，體重從46公斤瘦到了29.5公斤的故事。小女孩減肥前后的生活畫面對比給了我很大的視覺沖擊，但節(jié)目最吸引我的是：這種改變是如何發(fā)生的。于是我趕緊在網(wǎng)上查找趙立平教授的資料。
原來，趙教授于1989年取得南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物病理學(xué)博士學(xué)位，曾從事環(huán)境微生物分子生態(tài)學(xué)研究，04年以后開始從事微生物組與人體健康的關(guān)系研究，主要涉及到腸道菌群結(jié)構(gòu)對代謝綜合征的影響，尤其是對肥胖、糖尿病等研究較深入。從起初給自己減肥，到給別人減肥，治愈一個(gè)“胖丫”，到治愈一群“胖丫”，現(xiàn)在已經(jīng)在跟全國多個(gè)省市的醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作治療更多的“胖丫”。從研究一種疾病（肥胖)，到研究一群疾病（代謝綜合征)，從一開始單純的食療（也用一些藥食同源食品)，到現(xiàn)在尋求與中醫(yī)藥的結(jié)合，趙立平教授的研究思路和研究成果都值得我們借鑒。以下是引自他的博客的一些文章。

我和我的菌群
趙立平把中醫(yī)藥和腸道菌群研究結(jié)合起來與肥胖斗爭
咋一聽，這是個(gè)司空見慣的故事。1987年，趙立平與大學(xué)同學(xué)籍劉英結(jié)婚，2年后，他們有了一個(gè)女兒，同時(shí)趙立平也獲得了博士學(xué)位。新的生活壓力和豐美的食物（籍女士廚藝絕佳)，令這位微生物學(xué)家開始發(fā)胖。到1990年趙立平在中國太原市的山西農(nóng)科院建立環(huán)境微生物實(shí)驗(yàn)室時(shí)，他的體重已經(jīng)從60千克增加到80千克。后來，他在康奈爾大學(xué)做博士后研究時(shí)又漲了10千克。當(dāng)他1995年回國時(shí)，大腹便便的腰圍已經(jīng)達(dá)110厘米，而且健康狀況也比較糟糕
不過，2004年，趙立平讀到的一篇論文最終改變了他的研究生涯，也重塑了他的體型。 Jeffery I. Gordon是美國密蘇里州圣路易斯市華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家，他的課題組發(fā)現(xiàn)小鼠肥胖表型和腸道菌群可能存在一定的關(guān)系（Science, 29 May 2009, p.1136)。趙立平非常好奇這種關(guān)系是否也適用于自己，下決心去搞清楚這個(gè)問題。2006年，趙立平開始采用一種含有山藥和苦瓜的食療，這些益生元食物可被腸道細(xì)菌發(fā)酵并具有益生作用，據(jù)信可以調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)中的細(xì)菌組成。趙立平在觀察體重變化的同時(shí)，也監(jiān)測了自己腸道內(nèi)微生物的變化。他用添加這種益生元的全糧食品作為日常飲食，2年內(nèi)減重20千克。與此同時(shí)，他的血壓、心率和膽固醇水平都有下降。一種具有抗炎作用的細(xì)菌——Faecalibacterium prausnitzii大量繁殖，從原來幾乎無法檢測到的水平上升到占所有腸道菌總量的14.5%。這些變化促使他開始關(guān)注微生物在他的身體蛻變中的作用。一開始的研究在小鼠身上進(jìn)行，但很快就把他的研究發(fā)展到臨床人群中。
 趙立平現(xiàn)在是一位身材清瘦，留著平頂頭發(fā)，方形下巴，說話輕聲細(xì)語的49歲中年人，意想不到地成為這一新興領(lǐng)域的代言人。2010年，應(yīng)華盛頓大學(xué)George Weinstock教授邀請，他在密蘇里州圣路易斯召開的人類微生物組計(jì)劃會(huì)議上講述了他的減肥故事。Gordon的研究掀起了一陣新的研究熱潮，但是Weinstock認(rèn)為科學(xué)家們已經(jīng)陷進(jìn)了某種僵局。Weinstock認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)在一定程度上被沿著同一路線的早期研究者給標(biāo)準(zhǔn)化了，趙立平一頭扎進(jìn)來用自己做實(shí)驗(yàn)的勇氣為這個(gè)領(lǐng)域“帶來了一股清新空氣”。更令人耳目一新的是趙立平在做報(bào)告時(shí)的客觀、求實(shí)和科學(xué)的態(tài)度，Weinstock 說，“他一點(diǎn)兒也沒有陷入宗教般的狂熱之中”。
 作為設(shè)在上海交通大學(xué)的上海系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心副主任，趙立平主持著幾項(xiàng)臨床研究，觀察菌群在糖尿病、肥胖和肝臟疾病中的作用。但是他的工作仍然是植根于他的個(gè)人體驗(yàn)基礎(chǔ)上的，朋友們說這反映了他通過親身嘗試來探索未知領(lǐng)域的決心。趙立平說，“作為一名科學(xué)家，就是要去研究那些幾乎沒什么證據(jù)但是你相信很重要的問題�！�
 因果關(guān)系的不確定是困擾該領(lǐng)域的一個(gè)主要難題。例如，很難證明是F. prausnitzii的上升促進(jìn)了趙立平的減肥，而不是他的腸道健康以后促進(jìn)了這個(gè)菌的生長。美國國立衛(wèi)生研究院人類微生物組項(xiàng)目主任Lita Proctor教授說，“菌群可能在其中發(fā)揮了某種作用的疾病的名單越來越長，但問題是我們只能觀察菌群和疾病的關(guān)聯(lián)，卻還無法開展因果關(guān)系研究。我們現(xiàn)在目睹的是一個(gè)新興領(lǐng)域，正試圖搞明白“好吧，什么才是理解這些數(shù)據(jù)的正確方法呀？”
 對趙立平而言，他的方法是把他的減肥計(jì)劃推廣到數(shù)以百計(jì)的受試者，并通過動(dòng)物試驗(yàn)確定在人體內(nèi)需要監(jiān)控的代謝指標(biāo)。他的最終目標(biāo)是在菌群和肥胖之間建立起分子通路。他的電子郵件簽名寫著“EAT RIGHT, KEEP FIT, LIVE LONG, DIE QUICK（平衡膳食，調(diào)理菌群，頤養(yǎng)天年，無疾而終)”。
對傳統(tǒng)中藥信心滿滿
 趙立平在山西省一個(gè)小城鎮(zhèn)長大，像多數(shù)出生在文革前夕的中國人一樣，他和兩個(gè)弟弟的成長環(huán)境是比較艱苦的。他的父親是一名高中教師，而他的母親則在一家紡織廠工作，兩位都是傳統(tǒng)中藥的堅(jiān)定信仰者。趙立平回憶，他曾看見父親一天兩次服用一種刺鼻的濃黑的中藥湯汁來試圖對抗乙肝感染。
 作為一個(gè)優(yōu)秀的學(xué)生，趙立平獲得了南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的分子植物病理學(xué)博士學(xué)位。當(dāng)他回到山西開始創(chuàng)建他的實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，他的關(guān)注焦點(diǎn)是使用有益菌來抑制植物的病原菌。一天一個(gè)研究動(dòng)物疾病的科學(xué)家同事向趙立平尋求一些芽孢桿菌菌株。這位同事解釋說，這種菌可以幫助控制豬和小雞的腹瀉。趙立平一下子意識到，他可能坐擁一批不但能預(yù)防植物病害，可能也能控制人的感染的細(xì)菌。
 整個(gè)20世紀(jì)90年代，趙立平不時(shí)地做一點(diǎn)豬菌群的研究，探索著用一些菌株控制豬的感染的想法，但卻得不到像樣的經(jīng)費(fèi)支持。而與此同時(shí)，他家庭成員的健康正面臨著崩潰。他體重超標(biāo)的父親的膽固醇水平大幅增高，老人家接連遭受2次中風(fēng)的打擊。趙立平的兩個(gè)兄弟同樣也開始發(fā)胖。幾年以后，Gordon的一篇文章為趙立平提供了 “第一個(gè)證明腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主基因的證據(jù)”。因此，這可能就是菌群影響健康的途徑。他開始把自己當(dāng)做豚鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，試圖找到參與體重增加的細(xì)菌。不過，早期的菌群研究提出的問題比回答的問題多得多，想從一般人腸道里生活的數(shù)以百計(jì)的細(xì)菌中找到參與肥胖的種類可不是一件簡單的事情。
 趙立平開始鉆研關(guān)于減肥的西方文獻(xiàn)，但是采用一種低卡路里的飲食和高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)來減肥令他不能接受�！霸跔I養(yǎng)上，你的身體處于一種壓力之下，”他說：“然后你在這種壓力上再加上體力的消耗。也許你可以減輕你的體重，但是對你的健康也可能造成了損害�！壁w立平想起了他父親吃過的中草藥，轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)尋求啟迪。
 在幾千年前的中國皇宮里就有肥胖與糖尿病患者。保留在醫(yī)藥古籍中的古代醫(yī)生的診斷與趙立平產(chǎn)生了共鳴。傳統(tǒng)的醫(yī)生“對腸道菌群沒有一點(diǎn)概念”，趙教授說：“但是他們認(rèn)為腸道是人體健康的基礎(chǔ)——并且這個(gè)基礎(chǔ)是在出生后獲得的。”（腸道菌群是后天獲得的，越來越多的證據(jù)表明，從小在腸道內(nèi)定植合理的菌群對之后的身體健康有著重要的作用。)
 趙立平把他的希望寄托在中國常見的具有藥用價(jià)值的蔬菜上，揣測增加這些溫和的食物的用量不會(huì)有什么傷害。在他的腰圍減小的同時(shí)，他開始了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，試圖找出與肥胖相關(guān)的細(xì)菌。在發(fā)表在4月12號ISME Journal上的一篇論文里，趙立平課題組將小鼠的飲食結(jié)構(gòu)從正常飼料轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧�飼料，之后又將高脂飼料變回正常飼料，與此同時(shí)，每隔兩周監(jiān)測腸道菌群的變化。他們發(fā)現(xiàn)大約有80種細(xì)菌與飲食的改變相關(guān)。更令人鼓舞的是，高脂飼料對菌群的破壞是完全可逆的。
 但是利用小鼠來研究微生物組有它的局限性（見附頁，P.1250)。為了證實(shí)人體微生物組與肥胖之間的聯(lián)系，趙立平知道他需要直接研究人，“當(dāng)時(shí)，這個(gè)僅有的成功例子就是我自己，”他回憶到。
人群試驗(yàn)
2009年，趙立平教授回到太原開始了他的第一個(gè)臨床試驗(yàn)。到那時(shí)，需要治療的肥胖患者已經(jīng)隨處可見了。在中國，肥胖發(fā)生率急劇上升，在兒童中尤其嚴(yán)重。而且中國成人糖尿病的發(fā)病率已經(jīng)由1980年的1%左右急劇增長到現(xiàn)在的近10%。在訪問了幾家當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后，趙立平招募了123名體質(zhì)指數(shù)大于30的臨床肥胖志愿者。
趙立平為這些病人量身定做了為期9周嚴(yán)格膳食干預(yù)方案，包括提供益生元食物，定期進(jìn)行體格檢查和檢測腸道菌群及代謝指標(biāo)。9周后，趙立平對90名志愿者進(jìn)行了后續(xù)14周的跟蹤觀察。在研究中患者提供了3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的糞便樣品，供趙教授課題組進(jìn)行腸道菌群的評估。
93名完成試驗(yàn)的志愿者減重中位值約7kg。與此同時(shí)，這些人腸道內(nèi)產(chǎn)毒素細(xì)菌減少，有益細(xì)菌增多。受到這次試驗(yàn)結(jié)果的鼓舞，趙立平在中國另外3個(gè)城市開展了總數(shù)達(dá)1000人以上的人群試驗(yàn)。
趙立平希望通過這些研究能建立一個(gè)解釋代謝變化的分子通路。比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)的Patrice D. Cani等人的研究已經(jīng)清楚闡明了在食用高脂飼料的動(dòng)物腸道內(nèi)出現(xiàn)的一系列變化。有害細(xì)菌數(shù)量上升，腸道屏障通透性增加，導(dǎo)致進(jìn)入血液的內(nèi)毒素增加。增加的內(nèi)毒素進(jìn)而誘發(fā)炎癥，促使宿主代謝能力下降。趙立平希望受試者采用健康飲食后，代謝能力能夠得到恢復(fù)。他說，“所有的指標(biāo)應(yīng)該會(huì)出現(xiàn)預(yù)期的變化�！�
對夸大中藥作用的做法，中國科學(xué)研究院北京微生物研究所的朱寶利研究員是個(gè)直言不諱的批評者，他不以為然地說：“不就是些草藥嗎”。但是，他認(rèn)為趙立平的研究鼓舞人心。他提到一個(gè)在北京進(jìn)行的關(guān)于腸道菌群和糖尿病的研究，在這個(gè)研究中，趙立平和同事們正在從中尋找與糖尿病相關(guān)的標(biāo)志性細(xì)菌。朱寶利認(rèn)為，“趙立平走的方向是對的�！�
美國科羅拉多大學(xué)的微生物學(xué)家Rob Knight說，“其它樣本量較小的關(guān)于飲食和微生物組的研究，已經(jīng)獲得了寶貴的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果”。因此，他非常期待趙立平的臨床研究成果的發(fā)表。
涉及益生元的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，像趙立平在做的那些臨床試驗(yàn)，可能更容易在中國進(jìn)行。某天晚上在上海市中心一家人聲鼎沸的素食餐廳，讓趙立平大快朵頤的晚飯是海草、銀杏、竹筍、芥藍(lán)和山藥。趙立平說，當(dāng)中國志愿者被要求食用這些植物時(shí)，他們會(huì)毫不猶豫。當(dāng)我們把食物列表給志愿者看時(shí)，他們會(huì)說‘這些是吃的，完全沒有問題！’�！钡�是在歐洲和北美，這些原料還未被當(dāng)做食品或者藥物接受，“所以如果想在這些國家開展臨床試驗(yàn)仍需要很多年”，趙立平接著說道。
但是趙立平的目光不止盯在亞洲，他預(yù)測這項(xiàng)工作將比通過基因組研究更富有成效地獲得的抗肥胖藥物。Weinstock教授同樣認(rèn)為趙教授研究的最終目標(biāo)是為了找到活性物質(zhì)，而不是為了證明“你可以僅用某些蟲子糞便中的菌類治病”。在趙立平的實(shí)驗(yàn)室，Weinstock說，“西方還原論科學(xué)與傳統(tǒng)中藥相遇了�！�
趙立平課題組正在研究一種有希望抗肥胖的化合物——小檗堿，它是中藥黃連的一種主要藥理成分。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給大鼠飼喂高脂飼料的同時(shí)給予小檗堿，大鼠并不會(huì)出現(xiàn)肥胖或者胰島素抵抗，而且發(fā)現(xiàn)大鼠腸道內(nèi)眾多已知的病原菌數(shù)量下降，而有些有益細(xì)菌數(shù)量上升。其它豐度發(fā)生變化的細(xì)菌還未有相關(guān)報(bào)道，因此我們并不知道它們是否與健康狀況相關(guān)。但是趙立平馬上就警告說，這項(xiàng)工作不會(huì)產(chǎn)生一種萬能藥。他還說，“我們還需進(jìn)行更多的工作來說明小檗堿是如何來影響營養(yǎng)和代謝的。”
如果有一天趙立平證明了腸道菌群與健康之間的聯(lián)系，那將是個(gè)悲喜交加的事情。趙立平的父親受著炎癥和中風(fēng)后遺癥的折磨，這位老人正處在他人生的最后時(shí)光。趙立平在過去的幾個(gè)月里常常守在老人的床邊�！拔蚁Ｍ�我能夠早10年開始這項(xiàng)研究，”他說�！叭绻�這樣的話我就能夠幫到我的父親了。”
徐佳 劉濤翻譯 趙立平校對


本文引用地址：http://blog.sciencenet。cn/blog-34761-580027.html

花錢“買病”，砸錢“送命”
-以糖尿病為例，談?wù)劵ㄥX“吃飯”與“看病”的關(guān)系（1)
上海交大 趙立平
從“吃飯”-花錢“買病”到“看病”-砸錢“送命”的怪圈
  仔細(xì)核算一下日常支出，每家的預(yù)算里，有兩項(xiàng)費(fèi)用是必須列出來的，一是“吃飯”，二是“看病”。隨著年齡的增加，花在吃飯上的錢的比例在減少，而花在看病上的錢不斷增加，到生命的最后兩年，一生積蓄的至少80%會(huì)被看病耗光。
  不過，很少有人仔細(xì)分析過“吃飯”與“看病”的密切關(guān)系。其實(shí)，花在吃飯上的錢，本來是維持人的營養(yǎng)需要，維護(hù)健康的投入。不料想，由于買回來的東西不安全，更由于吃進(jìn)去的營養(yǎng)不平衡，結(jié)果”吃飯”變成了對人的身體健康負(fù)面影響最大的因素。老百姓花錢從菜市場、飯店和超市買到的，不是健康，而是各種與膳食結(jié)構(gòu)不合理相關(guān)的慢性病，最常見的，就是肥胖癥、糖尿病、冠心病等代謝性疾病。把病“買”回來以后，再不惜血本，去醫(yī)院“砸錢”看病，直到把錢花光，死在醫(yī)院里為止。
糖尿病是怎么得的?
  代謝性疾病已經(jīng)成為中國最常見的疾病。據(jù)中國CDC2010年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的調(diào)查研究報(bào)告，中國糖尿病人數(shù)為9千2百40萬，糖尿病前期（也就是糖耐量受損的人，5-10年會(huì)發(fā)展成糖尿病)有1億4千8百20萬人。這兩項(xiàng)加起來，基本相當(dāng)于美國人口。如此龐大的糖尿病人群，未來10年會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥的高峰，大多數(shù)人都需要每天吃藥，經(jīng)常住院。糖尿病并發(fā)癥很多，常見的有眼病、糖尿病足、冠心病、腎病等。這些并發(fā)癥會(huì)不斷惡化，失明、截肢等等，其悲慘和痛苦的狀況，非到生命的終點(diǎn)而不得解脫 （圖1)。700)this.width=700;" >
  圖1 嚴(yán)重時(shí)可能不得不截肢的糖尿病足我們來看看糖尿病的發(fā)病過程吧。
  葡萄糖是人體需要量最大、最重要的營養(yǎng)物質(zhì)。食物中的碳水化合物經(jīng)過消化，會(huì)變成葡萄糖。這些葡萄糖會(huì)立即被吸收入血，然后被各種細(xì)胞吸收利用。能否高效吸收利用葡萄糖是細(xì)胞功能是否正常的最重要的標(biāo)志之一。
  糖尿病其實(shí)是葡萄糖代謝出現(xiàn)問題的疾病。這種病的初期表現(xiàn)，是細(xì)胞吸收葡萄糖的能力出現(xiàn)問題。這個(gè)問題，主要表現(xiàn)在細(xì)胞對血液里的葡萄糖濃度升高的敏感性下降。通俗點(diǎn)說，細(xì)胞開始對血液里的葡萄糖“視而不見”。明明血液里的葡萄糖濃度升高了，可是，那些需要葡萄糖的細(xì)胞，例如，肌肉細(xì)胞，卻不能很有效地檢測和吸收葡萄糖。
  為什么會(huì)這樣？所有的細(xì)胞都需要吸收葡萄糖，肌肉細(xì)胞是需要葡萄糖最多的細(xì)胞類型，我們就以肌肉細(xì)胞為例，來講講這個(gè)問題。
  這是因?yàn)�，人體是通過胰島細(xì)胞向血液里分泌胰島素來提醒需要葡萄糖的細(xì)胞例如肌肉細(xì)胞，“血液里現(xiàn)在有葡萄糖了，你們開始吸收吧”。
  肌肉細(xì)胞要想知道血液里是不是有葡萄糖可以吸收，就需要檢測血液里的胰島素的濃度。它們是利用細(xì)胞表面的受體，來結(jié)合胰島素，再把血液里胰島素濃度升高的信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)吸收葡萄糖的過程。胰島素受體就像肌肉細(xì)胞的“耳朵”一樣，時(shí)刻在監(jiān)聽來自血液的胰島素的信號，然后決定是否需要開始吸收葡萄糖。
  糖代謝出現(xiàn)問題的第一步，也就是得糖尿病的入門條件，是所謂的“胰島素受體敏感性下降”導(dǎo)致的“胰島素抵抗”。
  胰島素受體如果被破壞，對血液里的胰島素信號的感知能力就下降。就像人的聽力下降一樣，明明別人給你說話的聲音并不比平常低，你卻聽不清楚，一定要讓人家大聲說話，你才能聽清楚。當(dāng)肌肉細(xì)胞的胰島素受體受到破壞，敏感性下降后，對正常濃度的胰島素就不能有效地感應(yīng)了。胰島細(xì)胞為了讓肌肉細(xì)胞仍然有效地吸收葡萄糖，就不得不提高胰島素的濃度。這就像你需要給一位耳背的老人講故事一樣，為了讓他老人家聽清楚，你不得不把聲音提高八度，甚至扯著嗓子喊。可是，你的嗓門不可能無限制地提高。隨著老人聽力的不斷下降，你用最高的嗓門給他說話，他也聽不到了。而你卻因?yàn)殚L期高嗓門說話，得了咽炎，嗓門越來越小，甚至干脆發(fā)不出聲音了。隨著肌肉細(xì)胞的胰島素受體不斷地被破壞，敏感性持續(xù)下降，胰島細(xì)胞需要分泌的胰島素濃度也越來越高，才能讓肌肉細(xì)胞有效地從血液中吸收葡萄糖，維持血糖濃度的正常。糖尿病人在剛開始得病時(shí)，空腹血糖是正常的。不過，空腹胰島素的濃度卻不斷升高。這是因?yàn)椋��?xì)胞胰島素受體被逐步破壞，敏感性下降，胰島細(xì)胞不得不分泌更多的胰島素來達(dá)到喚醒肌肉細(xì)胞吸收血糖的目的。在這個(gè)階段，空腹血糖是正常的，但這是依靠胰島細(xì)胞的超負(fù)荷工作來實(shí)現(xiàn)的。這種需要超過正常濃度的胰島素才能維持血糖濃度正常的現(xiàn)象叫做“胰島素抵抗”。因此，“胰島素抵抗”是邁向糖尿病的第一步 （圖2)。700)this.width=700;" >
圖2 胰島素抵抗示意圖，左邊是健康的細(xì)胞，其受體的敏感性正常；右邊的是病態(tài)的細(xì)胞，其胰島素受體被破壞，敏感性下降，需要更多的胰島素才能降糖。
 胰島素抵抗不斷發(fā)展，胰島細(xì)胞需要分泌的胰島素越來越多，但是，肌肉細(xì)胞的胰島素受體持續(xù)被破壞，敏感性一直下降，到了一定程度，胰島細(xì)胞就是持續(xù)以最高的量分泌胰島素，也無法有效喚醒肌肉細(xì)胞的血糖吸收機(jī)制，這時(shí)候血糖就無法保持正常了。病人在這時(shí)候就進(jìn)入糖尿病的第二個(gè)階段，“糖耐量受損”。所謂“糖耐量受損”是指禁食8小時(shí)以上后的空腹血糖正常，但餐后2小時(shí)的血糖超出正常值的的范圍。也就是說，不吃飯，血糖是正常的，吃了飯，血糖不能有效地降下來，降得比正常人要慢很多。
 隨著胰島素受體的進(jìn)一步破壞，胰島細(xì)胞長期高負(fù)荷工作，終于扯破了嗓子，聲音變得很低，再無法有效喚醒肌肉細(xì)胞吸收血糖了。這時(shí)候，空腹血糖也超過了正常值。病人就真正進(jìn)入臨床醫(yī)生認(rèn)可的“糖尿病”階段了。
因此，從“胰島素抵抗”到“糖耐量受損”最后到“糖尿病”，是一個(gè)漸進(jìn)、發(fā)展的過程。如果一個(gè)糖尿病人因“糖尿病足”并發(fā)癥最后不得不截肢的話，從胰島素受體被破壞，到最后小腿被鋸掉，可能需要20年的時(shí)間。
“千里之堤毀于蟻穴”，“風(fēng)起于青萍之末”。小腿被醫(yī)生鋸掉是一件極為悲慘的事情。這種人人都聞之而心驚膽戰(zhàn)的事情，是從細(xì)胞表面的一個(gè)小小的蛋白質(zhì)分子被破壞開始的。從胰島素受體分子被破壞，到小腿被鋸掉，在漫漫的20年里，難道我們就一點(diǎn)辦法都沒有，只能眼睜睜地接受這個(gè)悲慘的命運(yùn)嗎？
預(yù)防糖尿病應(yīng)該從什么時(shí)候開始？
2009年，著名的臨床醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報(bào)道了倫敦大學(xué)學(xué)院對6538名英國公務(wù)員13年的跟蹤研究。研究開始時(shí)，大家年齡都在53歲左右，沒有人被診斷為糖尿病。在研究期間，有505人診斷患了糖尿病�？茖W(xué)家們對數(shù)據(jù)做了建模分析后，得到了很有意思的結(jié)果。
最后得了糖尿病的人，在被診斷為糖尿病的前2年，空腹血糖開始顯著升高，并很快超出正常值范圍 （圖3)。700)this.width=700;" >
圖3， 空腹血糖在糖尿病發(fā)生前2年開始失控，急劇升高 （綠線是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒有罹患糖尿病的健康人群， 藍(lán)色是被診斷為糖尿病的人群)。
他們的餐后2小時(shí)血糖，在發(fā)病前6年開始明顯提高，并在高位維持到發(fā)病前2年，然后像空腹血糖一樣，成為脫韁的野馬，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常值范圍 （圖4)。700)this.width=700;" >
圖4， 餐后2小時(shí)血糖在發(fā)病前6年就開始異常升高，到發(fā)病前2年失去控制（綠線是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒有罹患糖尿病的健康人群， 藍(lán)色是被診斷為糖尿病的人群)。
反映胰島素分泌情況的指數(shù)HOMA2-%B在發(fā)病前4年升到高位，維持2年后，在發(fā)病前2年開始下降，到發(fā)病時(shí)，降到了健康對照之下。這個(gè)結(jié)果，驗(yàn)證了前面的說法，由于胰島素受體不斷被破壞，胰島細(xì)胞不斷提高胰島素的分泌量，但在高負(fù)荷下運(yùn)行時(shí)間久了后，胰島細(xì)胞累得實(shí)在不行了，產(chǎn)生胰島素的能力也會(huì)下降，甚至降到正常值以下，這時(shí)糖尿病就來了 （圖5)。700)this.width=700;" >
圖5， 胰島素的分泌在發(fā)病前4 年升到到位，維持2年后，在發(fā)病前2年又開始下降，發(fā)病時(shí)降到健康人之下，意味著胰島素分泌太少，需要注射胰島素了（綠線是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒有罹患糖尿病的健康人群， 藍(lán)色是被診斷為糖尿病的人群)。
反映胰島素敏感性的指數(shù)HOMA2-%S，從發(fā)病前13年到發(fā)病前5年，糖尿病人與健康人一樣，每年都以1.11%的速度在下降。但在發(fā)病前5年，這個(gè)指數(shù)突然開始加速度下降，從一年下降2.76%到發(fā)病前一年下降86.7% （圖6)。700)this.width=700;" >
圖6， 胰島素敏感性每年以1.11%的速度下降，健康人也如此。但是，糖尿病人在發(fā)病前5 年胰島素敏感性開始加速度下降（綠線是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒有罹患糖尿病的健康人群， 藍(lán)色是被診斷為糖尿病的人群)。
這些結(jié)果告訴我們，在被診斷為糖尿病的前5-6年，病人的胰島素抵抗和糖耐量受損就開始惡化了。實(shí)際上，在13年前，開始調(diào)查時(shí)，雖然后來得糖尿病的人當(dāng)時(shí)沒有被診斷為糖尿病，但是，他們與后來沒有被診斷為糖尿病，姑且認(rèn)為是健康的人相比，在發(fā)病前13年，他們的胰島素敏感性就要低34.2%。
很顯然，保護(hù)好胰島素受體，保持對胰島素的敏感性，阻斷胰島素抵抗的快速發(fā)展，應(yīng)該是預(yù)防糖尿病的第一道防線。
那么，是什么因素在不斷地破壞胰島素受體呢？找到那個(gè)持續(xù)破壞胰島素受體的禍?zhǔn)�，預(yù)防糖尿病的靶子就會(huì)清楚一些了。
我們在下一節(jié)討論胰島素受體被破壞的機(jī)制，以期找到預(yù)防胰島素抵抗發(fā)展的靶標(biāo)。
參考文獻(xiàn)：
Yang et al. 2010, N ENGL J MED 362:12
Tabak et al. Lancet 2009, 373:2215-21
本文引用地址：http://blog.sciencenet。cn/blog-34761-468163.html

不錯(cuò)，這才是科學(xué)者。
像方舟子這狗亂咬中醫(yī)其實(shí)就是在玩弄科學(xué)

看過

腸道菌群確實(shí)是用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中醫(yī)的一個(gè)比較好的切入點(diǎn)~一方面現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對他的認(rèn)識才剛起步?jīng)]多久，一方面中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)也比西藥有優(yōu)勢。

科學(xué)的研究方法，關(guān)注中。

這就是腳踏實(shí)地的研究，實(shí)踐