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【摘要】 目的 探討新輔助口服優(yōu)福啶（UFT）+同期超分割放療對(duì)中晚期食管癌近、遠(yuǎn)期療效的影響。方法 對(duì)術(shù)前臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期，無(wú)放化療、手術(shù)禁忌證的147例食管癌患者進(jìn)行分組研究。研究組51例，術(shù)前口服UFT350mg/m 2 ·d，連續(xù)2周，同時(shí)進(jìn)行超分割放療，每次劑量1.5Gy，每日2次，總劑量30Gy，放療結(jié)束2～4周后手術(shù)。對(duì)照組96例，術(shù)前未作治療。對(duì)兩組病例近、遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較分析。結(jié)果 研究組、對(duì)照組根治性切除率分別為86.27%、69.79%;研究組的腫瘤分期、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著性降低;手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后第1日胸腔引流量、術(shù)后并發(fā)癥兩組無(wú)明顯差異。研究組中的3、5年生存率分別為53.25%、36.87%，對(duì)照組3、5年生存率分別為43.49%、25.37%。兩組的K-M生存曲線差異無(wú)顯著性（P=0.1001），但研究組中獲得緩解的患者較未緩解者顯著性提高（P=0.0206）。結(jié)論 口服UFT+同期超分割放療能降低腫瘤分期、局部復(fù)發(fā)率，提高近期療效;對(duì)長(zhǎng)期生存率的提高尚不明確，但獲得緩解的患者能顯著性提高遠(yuǎn)期生存率。
關(guān)鍵詞 食管腫瘤 外科學(xué) 化學(xué)治療 放射治療 新輔助治療
The application study of neoadjuvant chemoradiotherapyfor locallyadvancedesophageal carcinoma
【Abstract】 Objective To explore the efficacy of oral uracil and tegafur（UFT）concurrent with hyperfractionˉated radiation（HRT）followed by surgery for advanced esophageal carcinoma.Methods 147patients fitted the eligiˉbility criteria were treated oral UFT（350mg/m 2 ·d）with concurrent HRT1.5Gy twice a day to a total dose of30Gy followed by surgery（group A）or immediately surgery（group B）.The efficacy of two treatment gro ups was analyzed.Results The radical resectability of group A and group B were86.27%and69.79%.The tumor stage and postoperˉative local recurrence rate of group A were significantly lowerd.There were no significant differences in operative releˉvant factors and accumulative survival rate between two groups.The accumulative survival rate of patients who achieved partial and complete pathological response was significantly increased.Conclusion Oral UFT concurrent with HRT followed by surgery was feasible and its efficacy was promising，especially in partial and complete pathological response cases.The3，5-year survival benefit remains to be assessed in large well-designed randomized trials.Key words esophageal neoplasm surgery chemotherapy radiotherapy neoadjuvant therapy
手術(shù)切除是食管癌的主要治療手段，隨著現(xiàn)代外科的進(jìn)步，圍手術(shù)期處理手段的提高，食管癌切除率較前增加，手術(shù)并發(fā)癥逐漸減少，近期療效較好;但5年生存率仍在20%左右，遠(yuǎn)期療效難以令人滿意。近年來(lái)對(duì)食管癌采取綜合治療獲得了一定的效果。新輔助同期放化療國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，且成為綜合治療模式之一，但具體用法和劑量不統(tǒng)一，對(duì)生存影響報(bào)道不一。我院從1997年2月～1998年12月對(duì)一批中晚期食管癌患者進(jìn)行術(shù)前放化療的前瞻性研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 1997年2月～1998年12月收治147例中晚期食管癌，全部病例均經(jīng)上消化道造影、內(nèi)窺鏡檢查，且經(jīng)活檢組織病理學(xué)確診，術(shù)前臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期。其中93例行胸部、上腹部CT檢查。全組合并高血壓7例，慢性支氣管炎6例，糖尿病5例，冠心病3例，肝炎后肝硬化1例。術(shù)前檢查全組病例無(wú)放化療和手術(shù)禁忌證。在患者及家屬知情同意下，有51例接受術(shù)前放化療，其余96例直接手術(shù)治療。二組其余臨床資料見(jiàn)表1。
1.2 治療方案
1.2.1 研究組 前胸、后背二野垂直對(duì)穿超分割放療，每次劑量1.5Gy，每日2次，間隔≥6h，總劑量30Gy。在放療過(guò)程中口服UFT350mg/m 2 /d，連服2周。放療結(jié)束2～4周后手術(shù)。
1.2.2 對(duì)照組 術(shù)前未治療，直接手術(shù)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5軟件包。兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后第1日胸腔引流量差異進(jìn)行t檢驗(yàn)，發(fā)生率差異進(jìn)行χ 2 檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制病人生存曲線，應(yīng)用log-rank法比較生存曲線的差異性。
2 結(jié)果
2.1 研究組毒性反應(yīng) 41例在放化療中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中輕度惡心、嘔吐（1～3次/日）18例，中度惡心、嘔吐（4～6次/日）13例，輕度腹瀉5例;骨髓抑制引起白細(xì)胞減少<3×10 9 /L和/或血小板<70×10 9 /L7例，經(jīng)過(guò)對(duì)癥及集落刺集因子等治療，以上副作用在術(shù)前恢復(fù)正常。術(shù)前放化療過(guò)程中食管癌潰瘍穿孔1例，急診行食管癌姑息性切除術(shù)。
2.2 手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥 手術(shù)徑路:根據(jù)腫瘤部位及術(shù)者的習(xí)慣選擇右頸、右胸、腹三切口;左頸、左胸二切口;左后外開(kāi)胸。消化道重建方式:胃食管頸部或胸頂吻合。根據(jù)術(shù)中肉眼所見(jiàn)有無(wú)腫瘤殘留及術(shù)后病理檢查切緣是否干凈將手術(shù)分為:根治性切除術(shù)、姑息性切除術(shù)、單純剖胸探查術(shù)。具體情況見(jiàn)表2。表1 研究組與對(duì)照組的臨床資料 （略）
2.3 術(shù)后病理情況 研究組中有7例食管腫瘤全部消退，13例僅見(jiàn)散在少量腫瘤病灶，我們將這二類(lèi)病理反應(yīng)的病人歸為緩解組;其余29例見(jiàn)腫瘤只有少許變化，或有大片腫瘤病灶，將其歸為未緩解組。根據(jù)AJCC1997版TNM臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)，兩組術(shù)后病理分期見(jiàn)表3。
2.4 術(shù)后治療及隨訪情況 對(duì)照組行姑息性切除術(shù)及剖胸探查術(shù)的30例患者有24例在術(shù)后接受放療。研究組中有2例失訪，對(duì)照組中有8例失訪，隨訪率93.20%，中位隨訪時(shí)間31個(gè)月。研究組與對(duì)照組局部復(fù)發(fā)分別為12例、40例，二組差異有顯著性。二組生存曲線（見(jiàn)圖1），術(shù)前放化療中緩解組與未緩解組的生存曲線（見(jiàn)圖2）。術(shù)前放化療組有1例，術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)截癱，經(jīng)MRI檢查排除腫瘤轉(zhuǎn)移、外傷等原因，考慮為嚴(yán)重晚反應(yīng)組織放療損傷。 表2 研究組與對(duì)照組的手術(shù)、術(shù)后并發(fā)癥（略）表3 研究組與對(duì)照組術(shù)后病理分期（略）
3 討論
食管癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，目前有肯定療效的單一治療手段是手術(shù)和放療。無(wú)論單一手術(shù)或放療，遠(yuǎn)期療效均較差，原發(fā)灶的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響長(zhǎng)期生存的主要原因。盡管?chē)?guó)外有學(xué)者報(bào)道擴(kuò)大食管癌根治性切除、三野淋巴清掃術(shù)可使食管癌患者5年生存率提高至40%左右，但這種術(shù)式只對(duì)T 3 N 1 M 0 的患者有效，且臨床尚未證實(shí)其有較好的遠(yuǎn)期療效 ［1］ 。通過(guò)多學(xué)科綜合治療來(lái)提高遠(yuǎn)期療效是可行方案，目前綜合治療模式有多種，療效尚不統(tǒng)一。積極治療就會(huì)取得較好療效，是食管癌治療的觀點(diǎn) ［2］ 。新輔助同步放化療是綜合治療模式之一，理論優(yōu)點(diǎn):放療減少或清除外侵的腫瘤，縮小腫瘤體積，有利于手術(shù)切除，提高切除的根治性;放化療削弱癌細(xì)胞的活力，減少可能因手術(shù)操作引起的轉(zhuǎn)移和種植;化療對(duì)放療有增敏作用;放化療消滅微轉(zhuǎn)移灶，提高遠(yuǎn)期療效。由于這些優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)食管癌新輔助同步放化療進(jìn)行較深入地研究，其對(duì)生存影響爭(zhēng)議較大 ［3～5］ ，目前最常使用方案 是以5-氟尿嘧啶、順鉑、泰素帝等藥物為主化療，同時(shí)進(jìn)行分割放療，劑量30～45Gy。5-氟尿嘧啶多以靜脈穿刺置泵，24h持續(xù)靜滴，有一定并發(fā)癥、不方便、花費(fèi)多、生活質(zhì)量下降。研究也發(fā)現(xiàn)，幾種藥物聯(lián)合化療，由于毒性較大，作用未必比單藥好 ［5］ ，且新輔助同步放化療有增加圍手術(shù)死亡率的危險(xiǎn) ［6］ 。術(shù)前口服喃福啶、優(yōu)福啶等的5-氟尿嘧啶前體合并放療在直腸癌應(yīng)用較多，盡管直腸癌與食管癌病理類(lèi)型不同（我國(guó)直腸癌多為腺癌、食管癌多為鱗癌），但口服優(yōu)福啶治療食管癌取得較好的療效亦有個(gè)案報(bào)道。我們采用術(shù)前超分割放療，同時(shí)口服優(yōu)福啶方案治療中晚期食管癌。研究組患者術(shù)前放化療所引起胃腸道反應(yīng)、食管炎等副作用輕，經(jīng)對(duì)癥治療多能耐受。骨髓抑制所引起白細(xì)胞及血小板下降經(jīng)積極治療短期內(nèi)可恢復(fù)，不影響手術(shù)時(shí)機(jī)。有一例潰瘍性食管癌在術(shù)前治療過(guò)程中出現(xiàn)穿孔，急診行食管癌姑息性切除術(shù)，得以解救，術(shù)后追加放療，存活21個(gè)月。我們認(rèn)為此方案患者依從性好，毒副作用輕，在超分割放療期間便于管理。研究組患者均在放療結(jié)束后2～4周手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤經(jīng)過(guò)輔助治療有不同程度消退，食管床及縱隔胸膜只是輕度充血、水腫，無(wú)明顯胸膜粘連，食管解剖分離能夠順利 進(jìn)行。從手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后第一日胸腔引流量三項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，量化說(shuō)明放療結(jié)束后2～4周是手術(shù)較佳時(shí)機(jī)，此方案輔助治療對(duì)手術(shù)操作所造成的影響不大。為了減少吻合口瘺發(fā)生率，研究組消化道重建，食管胃吻合多位于頸部，少部分在胸頂，遠(yuǎn)離放療野，減少對(duì)食管殘株的影響。對(duì)吻合在頸部者，我們常規(guī)在吻合口下方1～2cm將胃壁與胸膜頂固定數(shù)針，一方面減少吻合口張力，另一方面若出現(xiàn)吻合口瘺，漏出液局限于頸部，便于治療。
大劑量照射對(duì)晚反應(yīng)組織的損傷大，持續(xù)較小的分次劑量可使晚反應(yīng)組織的放射損傷降低。超分割放射治療可使腫瘤細(xì)胞非同步化再分布的機(jī)會(huì)增多，具有自身增敏作用。一般來(lái)說(shuō)30Gy的照射劑量，脊髓完全可以耐受，但是本組1例患者術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)截癱，經(jīng)MRI檢查排除腫瘤轉(zhuǎn)移、外傷等原因，考慮放療引起脊髓損傷，這可能與人群的不均質(zhì)性有關(guān)。因此在超分割放療時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)脊髓受照區(qū)的防護(hù)。
我們研究表明，此方案的新輔助治療能顯著的提高食管癌根治性切除率，降低局部復(fù)發(fā)率，這與新輔助治療降低腫瘤病期有關(guān)，這一研究結(jié)果與其它的新輔助治療方案相符 ［5，6］ 。研究組中的3、5年生存率分別為53.25%、36.87%，對(duì)照組3、5年生存率分別為43.49%、25.37%。從中可以看出新輔助治療對(duì)提高中、晚期食管癌長(zhǎng)期生存有一定的作用。但是兩組的Kaplan-Meier生存曲線經(jīng)logrank檢驗(yàn)顯示差異無(wú)顯著性（P=0.1001），我們分析可能有以下幾個(gè)原因:（1）研究樣本小，差異的顯著性尚未體現(xiàn)出來(lái)。（2）對(duì)照組中食管癌姑息性切除及剖胸探查的病例有80%術(shù)后接受放療，延長(zhǎng)了對(duì)照組這部分患者生存時(shí)間。（3）術(shù)前口服UFT+超分割放療不能提高長(zhǎng)期生存率。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的具體原因有待于我們進(jìn)一步研究。
我們根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果對(duì)研究組作分層分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療的效果與腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)，大體類(lèi)型為蕈傘型有較高的緩解率，潰瘍型和縮窄型緩解率低，其中2例縮窄型對(duì)術(shù)前放化療的反應(yīng)最差。緩解組與未緩解組Kaˉplan-Meier生存曲線經(jīng)log rank檢驗(yàn)差異有顯著性（P=0.0206）。從中可以看出，術(shù)前對(duì)新輔助治療的療效準(zhǔn)確評(píng)估至關(guān)重要。術(shù)前若能正確的斷定腫瘤已完全緩解而無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，對(duì)這些患者就無(wú)需再手術(shù)治療;對(duì)未緩解患者，即使手術(shù)遠(yuǎn)期療效亦較差，需要選擇更合理的治療模式，或調(diào)整術(shù)前放射劑量，改變化療方案來(lái)提高緩解率，以利于長(zhǎng)期生存。對(duì)這一要求臨床資料及解剖影像學(xué)如食管造影、CT的敏感性和特異性均不高，內(nèi)窺鏡下超聲、PET有較高的應(yīng)用價(jià)值，但因價(jià)格昂貴限制了在臨床普及。Brown ［7］ 等研究認(rèn)為上消化道內(nèi)鏡對(duì)緩解情況、預(yù)后判斷有一定的價(jià)值，若結(jié)合活檢則能提高其準(zhǔn)確性，但不能改變治療方案。
綜上所述，術(shù)前口服UFT+超分割放療能降低食管癌的病期，提高根治切除率和局部控制率，不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)長(zhǎng)期的生存率的影響有待于進(jìn)一步證明。
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