世界上人類病毒性出血熱共有13種，根據(jù)該病腎臟有無損害，分為有腎損及無腎損兩大類。在我國主要為腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)。在病原體未解決前，在我國稱流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fiver，EHF)；在朝鮮稱朝鮮出血熱(Korean hemorrhagic fever,KHF)；在蘇聯(lián)稱出血性腎病腎炎(hemorrhagic nephrosonephritis,HNN)；由于特異性血清學(xué)診斷的確立及病原學(xué)的解決，1982年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一定名為腎綜合征出血熱。現(xiàn)我國仍沿用流行性出血熱的病名。
本病是由病毒引起以鼠類為主要傳染源的自然疫源性疾病。是以發(fā)熱、出血傾向及腎臟損害為主要臨床特征的急性病毒性傳染病。本病主要分布于歐亞大陸，但HFRS病毒的傳播幾乎遍及世界各大洲。在我國已有半個(gè)世紀(jì)的流行史，全國除青海、臺(tái)灣省外均有疫情發(fā)生。八十年代中期以來，我國本病年發(fā)病數(shù)逾已10萬，已成為除病毒性肝炎外，危害最大的一種病毒性疾病。
[病原學(xué)]
本病的病原為病毒。1976年南朝鮮李鎬汪報(bào)告在黑線姬鼠趄鮮亞種的肺和腎組織中發(fā)現(xiàn)了朝鮮出血熱抗原的存在，并用免疫熒光抗體法檢查，證實(shí)其具有特異性。1978年用非疫區(qū)黑線姬鼠首次分離到可以傳代的朝鮮出血熱病毒，此病毒已分別在A-549（人肺癌)傳代細(xì)胞及大白鼠傳代，定名為“朝鮮出血熱病毒”或稱“漢坦病毒”（Hantaanvirus)。并證實(shí)蘇聯(lián)、日本、瑞典、芬蘭和我國發(fā)生的有腎綜合征出血熱為同一種病原所致。我國對(duì)本病病原學(xué)和血清學(xué)也進(jìn)行了大量研究工作，1981年我國也用同樣方法分離到EHF病毒。還從流行性出血熱（簡稱出血熱)疫區(qū)的褐家鼠肺組織及綠猴腎（Vero-E6)細(xì)胞中分離到病毒，并從早期患者的血液及單核白細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、淋巴結(jié)、肝、肺、腎等組織中直接分離到病毒，在短時(shí)間內(nèi)本病病毒抗原體檢測方法已經(jīng)較廣泛地應(yīng)用于特異性診斷及血清流行病學(xué)調(diào)查；并闡述了病毒生物學(xué)性狀，理化特性；對(duì)于病毒的形態(tài)和形態(tài)發(fā)生過程、病毒株的抗原性以及生物性狀和分子結(jié)構(gòu)等也有了初步了解。
本病毒屬布尼亞病毒科的一個(gè)新屬，稱為漢坦病毒屬。電鏡可見病毒為圓形中等大小的顆粒，平均直徑約120nm（90～160nm)，有雙層包膜，表面有微突，包膜內(nèi)為顆粒線狀結(jié)構(gòu)，感染細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)常見較多的包涵體。病毒的核酸為單鏈、負(fù)性RNA型，分大（L)、中（M)、�。⊿)三不同片段。病毒蛋白由四個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白組成，即G1、G2為為包膜糖蛋白，NP為核蛋白，L蛋白可能為多聚酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原，并能誘導(dǎo)中和抗體。病毒對(duì)脂溶劑很敏感，易被紫外線及γ射線滅活，一般消毒劑（碘酒、酒精、福爾馬林等)均可將病毒殺滅。自然情況下，本病毒僅對(duì)人引起疾病。在宿主動(dòng)物中表現(xiàn)為隱性持續(xù)感染，無癥狀及明顯病變�，F(xiàn)有兩種動(dòng)物模型：一為感染模型，供分離和培養(yǎng)病毒及感染試驗(yàn)用，如長瓜沙鼠，家兔人工感染后可產(chǎn)生一種短程和自限性感染。另為致病模型，供發(fā)病機(jī)理及研制疫苗用。如將本病毒接種于2--4日乳齡小白鼠腦內(nèi)，能產(chǎn)生全身彌漫性感染，并發(fā)病致死。人肺癌傳代細(xì)胞（A549)、綠猴腎傳代細(xì)胞（Vero-E6)及大白鼠肺原代細(xì)胞，人胚肺二倍體細(xì)胞（2BS)株對(duì)病毒繁殖敏感，可用于病毒分離、增毒、診斷抗原的制備及研究特效藥物等。此外，敏感的正常的二倍體細(xì)胞還可以用于疫苗研制。美國、日本和我國均已研制出抗流行性出血熱病毒的單克隆抗體，其特異性強(qiáng)、敏感性高，在血清學(xué)診斷、病毒鑒定、抗原分型以及疫苗研究等方面都有重要價(jià)值。
[流行病學(xué)]
�。ㄒ�)宿主動(dòng)物和傳染源主要是小型嚙齒動(dòng)物、包括姬鼠屬（主要為黑線姬鼠)、大鼠屬（主要為褐家鼠、大白鼠)、鼠（棕背、紅背)、田鼠屬（主要為東方田鼠)、倉鼠屬（主要為黑線倉鼠)和小鼠屬（小家鼠，小白鼠)。我國已查出30種以上動(dòng)物可自然攜帶本病毒，除嚙齒動(dòng)物外，一些家畜也攜帶EHFV，包括家貓、家兔、狗、豬等，證明有多宿主性。這些動(dòng)物多屬偶然性攜帶，只有少數(shù)幾個(gè)鼠種從流行病學(xué)證明為本病的傳染源，其中在我國黑線姬鼠為野鼠型出血熱的主要宿主和傳染源，褐家鼠為城市型（日本、朝鮮)和我國家鼠型出血熱的主要傳染源，大林姬鼠是我國林區(qū)出血熱的主要傳染源。至于其它攜帶本病毒的鼠類在流行病學(xué)上的作用，有待進(jìn)一步觀察研究。
�。ǘ�)傳播途徑主要傳播為動(dòng)物源性，病毒能通過宿主動(dòng)物的血及唾液、尿、便排出，鼠向人的直接傳播是人類感染的重要途徑。目前認(rèn)為其感染方式是多途徑的，可有以下幾種：
1．接觸感染 由帶毒動(dòng)物咬傷或感染性的鼠排泄物直接接觸皮膚傷口使病毒感染人。
2．呼吸道傳播 以鼠排泄物塵埃形成的氣溶膠吸入而受染。
3．消化道感染經(jīng)受染鼠排泄物直接污染食物吃后受到感染。最近有報(bào)告在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行經(jīng)口喂以帶EHFV的食物感染成功的例據(jù)。
4．螨媒傳播 我國已查見革螨人工感染后一定時(shí)間內(nèi)可在體內(nèi)查到病毒，并可經(jīng)卵傳代，從恙螨也可分離到EHFV，因此螨類在本病毒對(duì)宿主動(dòng)物傳播中可能起一定作用。
5．垂直傳播 我校曾報(bào)告從孕婦EHF病人流行的死胎肺、肝、腎中查見EHFV抗原，并分離到病毒，及在胎兒上述器官組織查見符合EHF感染引起的病理改變，均表明EHFV可經(jīng)人胎盤垂直傳播。沈陽軍區(qū)醫(yī)研所，在自然界捕捉的帶毒懷孕黑線姬鼠和褐家鼠中可發(fā)現(xiàn)有類似垂直傳播現(xiàn)象。
（三)人群易感性 一般認(rèn)為人群普遍易感，隱性感染率較低，在野鼠型多為3～4%以下；但家鼠型疫區(qū)隱性感染率較高，有報(bào)告為15%以上，一般青壯年發(fā)病率高，二次感染發(fā)病罕見。病后在發(fā)熱期即可檢出血清特異性抗體，1--2周可達(dá)很高水平，抗體持續(xù)時(shí)間長。
�。ㄋ�)流行特征
1．病型及地區(qū)分布 本病主要分布在亞洲的東部、北部和中部地區(qū)，包括日本（城市型及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物型均為大鼠型EHFV引起)、朝鮮（城市型、野鼠型、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物型)、蘇聯(lián)遠(yuǎn)東濱海區(qū)（野鼠型)及我國（野鼠型、家鼠型、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物型)，正常人群血清中發(fā)現(xiàn)EHF血清型病毒抗體的地區(qū)遍及世界各大洲，許多國家和地區(qū)沿海港口城市的大鼠（多為褐家鼠)自然攜帶EHFV抗原及/或抗體，表明它們具有世界性分布，特別是在沿海城市大鼠中擴(kuò)散傳播，因此已成為全球公共衛(wèi)生問題。
在我國經(jīng)病原學(xué)或血清學(xué)證實(shí)26個(gè)省市自治區(qū)，近年來伴隨家鼠型的出現(xiàn)，疫區(qū)也迅速蔓延，并向在大、中城市、沿海港口擴(kuò)散已成為一個(gè)嚴(yán)重而急待解決的問題。
近年在東歐巴爾干半島各國發(fā)生一種類似亞洲的野鼠型EHF重型HFRS，病死率高達(dá)19～30%。重型HFRS先發(fā)現(xiàn)于保加利亞，近年在南斯拉夫，阿爾巴尼亞和希臘相繼經(jīng)血清學(xué)證實(shí)有重型的發(fā)生或流行。在歐洲的比、荷、英、法還發(fā)生由大白鼠引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物型HFRS，其病原屬家鼠型EHFV。
HFRS流行病學(xué)分型與前述病原學(xué)分型密切相關(guān)。由于幾種宿主攜帶的病毒抗原性不同，而將HFRS分為不同血清型，而不同宿主鼠種由于習(xí)慣不同又構(gòu)成不同的流行型。區(qū)分為野鼠型、家鼠型及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物型。歐洲重型HFRS由黃頸姬鼠傳播，也是野鼠型，病原為V型病毒。
2．季節(jié)性 全年散發(fā)，野鼠型發(fā)病高峰多在秋季，從10月到次年1月，少數(shù)地區(qū)春夏間有一發(fā)病小高峰。家鼠型主要發(fā)生在春季和夏初，從3月到6月。其季節(jié)性表現(xiàn)為與鼠類繁殖、活動(dòng)及與人的活動(dòng)接觸有關(guān)。
[發(fā)病機(jī)理及病理改變]
�。ㄒ�)發(fā)病機(jī)理 由于免疫學(xué)、免疫病理及病原學(xué)研究的進(jìn)展，認(rèn)為病毒感染是引起發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)。主要理由：①由于病毒本身的作用可直接損害毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成廣泛性的小血管損害，進(jìn)而導(dǎo)致各臟器的病理損害和功能障礙。②由于病毒在體內(nèi)復(fù)制，病毒抗原刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起免疫損傷所致。③此外，由于多器官的病理損害和功能障礙，又可相互影響，相互促進(jìn)，使本病的病理過程更加復(fù)雜化，因而目前尚不能用一種學(xué)說解釋全部發(fā)病機(jī)理。醫(yī)學(xué)全在線網(wǎng)站www.med126.com
1．病毒感染是引起發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)
本病的主要病理生理過程，起因于全身小血管和毛細(xì)血管的損傷，造成這種血管系統(tǒng)改變的直接因素，迄今尚未完全闡明。早年多認(rèn)為病毒直接損害小血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管擴(kuò)張、變性、脆性和通透性增強(qiáng)，由此導(dǎo)致一系列病理生理改變。當(dāng)時(shí)由于病毒分離尚未成功，缺乏病原學(xué)的定位證據(jù)。又由于本病免疫功能異常，故又認(rèn)為在發(fā)病機(jī)理中可能免疫反應(yīng)起主導(dǎo)作用。近年來由于病毒分離成功，證明在發(fā)熱期患者血中可分離出病毒，病程早期有病毒血癥存在。在乳小白鼠感染后病毒可存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中并造成損害。通過對(duì)人體和胎作多種組織器官病毒抗原的定位研究和體外實(shí)驗(yàn)。證明本病毒抗原可在人體全身器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛分布；人體肝、肺、腎、骨髓及淋巴結(jié)等可能為本病毒感染的重要靶器官；單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可能為重要的感染靶細(xì)胞。說明本病患者早期臟器內(nèi)即有病毒增殖，且對(duì)免疫器官，免疫細(xì)胞直接損害，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，因而病毒的直接作用起著先導(dǎo)作用，是造成組織細(xì)胞損傷的始動(dòng)原因。
2．免疫病理反應(yīng)
病毒作用重要的始動(dòng)因素，一方面可能導(dǎo)致感染細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)的損害，另一方面是激發(fā)了機(jī)體免疫應(yīng)答，而后者既有清除感染病毒、保護(hù)機(jī)體的有利作用，又有引起免疫病理反應(yīng)（如Ⅲ、Ⅰ型)造成機(jī)體組織損傷的不利作用。患者普遍存在免疫功能異常，表現(xiàn)為體液免疫亢進(jìn)，非特異性細(xì)胞免疫抑制和補(bǔ)體水平迅速下降，其動(dòng)態(tài)變化與病情，病程密切相關(guān)，特異性抗體在病程早期即已出現(xiàn)。易形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并沉積與附著到小血管壁、腎小球、腎小管基底膜以及紅細(xì)胞和血小板表面，引起免疫病理反應(yīng)，從而引起器官組織的病損和功能改變，主要表現(xiàn)為Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，另外病程早期可能有Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)參與，表現(xiàn)為血清中IgE抗體增高，嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，在病毒抗原誘導(dǎo)下，釋放組織胺，由此引起小血管擴(kuò)張、通透性增加、血漿外滲、形成早期充血、水腫等癥狀。最近又發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞可能參與發(fā)病機(jī)理，機(jī)體免疫機(jī)制的失衡在造成或加重免疫病理反應(yīng)起了一定作用。
發(fā)病機(jī)理尚有很多問題不清，例如病毒作用與免疫病理損傷之間的關(guān)系，病毒感染與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制失衡的因果關(guān)系，病毒直接作用與免疫病理損傷在不同病程所處的地位等，有待于進(jìn)一步深入研究。
3．休克、出血、腎衰的發(fā)生原理
病程在4～6日，體溫下降前后，常發(fā)生原發(fā)性休克。以后在腎功能衰竭期間，因水鹽平衡失調(diào)，繼發(fā)感染和內(nèi)臟大出血等可引起繼發(fā)性休克。原發(fā)性休克主要發(fā)生原因是由于小血管通透性增加，大量血漿外滲，血液濃縮，血管容量驟減所致，故稱“感染中毒性失血漿性休克”。小動(dòng)脈擴(kuò)張、間質(zhì)性心肌炎、DIC的發(fā)生亦可能加重休克。
本病出血原因可能在不同時(shí)期有不同因素，發(fā)熱期出血是由于血管壁受損和血小板減少所致，后者可能與修補(bǔ)血管的消耗及骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙有關(guān)。休克期以后的出血加重，主要由于DIC所導(dǎo)致的消耗性凝血障礙，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和內(nèi)臟微血栓形成等。發(fā)病早期血中游離肝素增加，急性腎衰時(shí)尿毒癥影響血小板功能也是出血的重要原因。
本病的腎臟損害與一般急性腎小管壞死相同，主要由于腎小球?yàn)V過率下降，腎小管回吸收功能受損，腎小球?yàn)V過率下降可能與腎內(nèi)腎素增加有關(guān)。DIC或抗原抗體復(fù)合物沉積等導(dǎo)致腎小球中微血栓形成亦為少尿的原因。由于缺血、腎小管變性、壞死、間質(zhì)水腫，致使腎小管被壓及受阻，也為導(dǎo)致少尿原因之一。
�。ǘ�)病理改變 皮膚、粘膜和各系統(tǒng)和組織器官有廣泛充血、出血和水腫，嚴(yán)重者伴壞死灶形成。其中以腎髓質(zhì)、右心房內(nèi)膜、腦垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)最明顯，表現(xiàn)為：
1．全身小血管和毛細(xì)血管廣泛性損害，表現(xiàn)內(nèi)臟毛細(xì)血管高度擴(kuò)張、充血、腔內(nèi)可見血栓形成。血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性，重者血管壁變成網(wǎng)狀或纖維蛋白樣壞死，內(nèi)皮細(xì)胞可與基底膜分離或壞死脫落。
2．多灶性出血 全身皮膚粘膜和器官組織廣泛性出血，以腎皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處，右心房內(nèi)膜下，胃粘膜和腦垂體前葉最明顯，發(fā)熱期即可見到，少尿期最明顯。
3．嚴(yán)重的滲出和水腫 病程早期有球結(jié)膜和眼瞼水腫，各器官、體腔都有不同程度的水腫和積液，以腹膜后、縱隔障、肺及其他組織疏松部最嚴(yán)重，少尿期可并發(fā)肺水腫和腦水腫。
4．灶性壞死和炎性細(xì)胞浸潤 多數(shù)器官組織和實(shí)質(zhì)細(xì)胞有凝固性壞死灶，以腎髓質(zhì)、腦垂體前葉、肝小葉中間帶和腎上腺皮質(zhì)最常見。在病變處可見到單核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。
