在超急性排異反應(yīng)中，體液免疫通過(guò)兩個(gè)途徑起作用[2]：①天然異種抗體直接攻擊供體血管內(nèi)皮細(xì)胞上的碳水化合物和其他抗原；②天然異種抗體與抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng)。
一、特異性異種抗體
Calne[3]將異種供體分為一致性（concordant)供體和非一致性（discordant)供體。一致性生物是指生理基因上相近，受體體內(nèi)不存在抗供體抗原的天然抗體（如非人類(lèi)靈長(zhǎng)目和人)，其共肝功能喪失的最主要的原因是細(xì)胞介導(dǎo)的排導(dǎo)的排異反應(yīng)。相異性生物是指受體內(nèi)存在著抗供體抗原的異種天然抗體（xenogeneic natural antibodies，XNAb)，如豬和人之間。這種抗體能在血管吻合后的數(shù)分鐘至1h內(nèi)發(fā)生超急性排異反應(yīng)（hyperacute rejection，HAR)導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成和移植物功能喪失。在接觸異種生物之前，受體已經(jīng)存在著這種異種抗體，其存在的原因還不清楚。異種抗體（XNAb)的攻擊目標(biāo)是供體血管內(nèi)皮細(xì)胞上的含Gal(1-3)Gal殘基的寡糖組成的抗原決定簇，該抗原由α(1-3)半乳糖轉(zhuǎn)移酶催化而成。這種抗原決定簇存在于非靈長(zhǎng)目哺乳動(dòng)物和新世紀(jì)猴（new world monkey)上，而人、類(lèi)人猿和舊世紀(jì)猴（old world monkey)身上不存在這種抗原決定簇[4]，但他們都能合成抗該抗原的抗體。所以，非靈長(zhǎng)目動(dòng)物器官移植給人類(lèi)所存在的免疫障礙是生物進(jìn)化的結(jié)果。
在豬-靈長(zhǎng)目肝移植的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，異種抗體中IgM是引起超急性排異反應(yīng)的主要免疫球蛋白，用免疫層吸柱清除異種抗體IgM后，可以延緩超急排異反應(yīng)的發(fā)生和延長(zhǎng)供肝的存活時(shí)間[5,6]。在人類(lèi)新生兒和新生狒狒的血清中，抗異種抗原的IgG滴度都在1:80以上，而沒(méi)有IgM在豬肝移植給新生狒狒的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，即使異種抗體中IgG滴度很高，供肝的存活時(shí)間也較長(zhǎng)。肝臟的病理檢查可以發(fā)現(xiàn)，超急性排異反應(yīng)很輕，但存在著明顯的單核細(xì)胞浸潤(rùn)。這說(shuō)明受體體內(nèi)異種抗體中IgM的缺乏可以使移植肝免遭超急性排異反應(yīng)的攻擊，但I(xiàn)gG可以引起單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，并引起細(xì)胞介導(dǎo)的排導(dǎo)反應(yīng)[7]。
通過(guò)血漿過(guò)濾法和免疫吸附法可以將天然抗體清除，但由于同時(shí)清除了非特異性免疫球蛋白，增加了術(shù)后受體對(duì)感染的敏感性。將天然異種抗體特異性清除的方法是用帶有特異性異種抗原的層吸柱。也有人用人工合成可溶性糖類(lèi)化合物，來(lái)阻止異種天然抗體與供肝血管內(nèi)皮細(xì)胞上抗原決定簇結(jié)合[8]。但XNA清除后抗供體抗體會(huì)迅速產(chǎn)生，可以通過(guò)脾切除，應(yīng)用B淋巴細(xì)胞抑制劑（如FK506)等來(lái)阻止這種反彈。另一個(gè)阻止XNA與靶抗原相結(jié)合的方法是使用基因工程改造后的豬，因?yàn)檫@種豬不產(chǎn)生異種抗原。這種技術(shù)在小鼠中已獲得成功[4]，但還沒(méi)有在豬身上獲得成功。
二、補(bǔ)體系統(tǒng)
在超急性排異反應(yīng)中，補(bǔ)體起著決定性的作用。補(bǔ)體可以通過(guò)旁路途徑和經(jīng)典途徑被激活。補(bǔ)體結(jié)合最關(guān)鍵的作用就是使內(nèi)皮細(xì)胞激活。有人認(rèn)為可溶性補(bǔ)體Ⅰ型受體（sCRI)可以抑制補(bǔ)體的活性[9]。也有人認(rèn)為，用可溶性補(bǔ)體抑制了補(bǔ)體C3的活性后，并不能有效地阻止超急性排異反應(yīng)的發(fā)生，這是因?yàn)樵诔迸女惙磻?yīng)中起主要作用的不是C3，而是補(bǔ)體的活性成分C5a和C5b-9，所以抗補(bǔ)體C5單克隆抗體才能有效抑制補(bǔ)體活性成分的產(chǎn)生和阻止超急性排異反應(yīng)的發(fā)生[10]。而這些藥物的副作用大大限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。
另一能長(zhǎng)時(shí)間起作用的方法是使基因工程豬產(chǎn)生補(bǔ)體活化調(diào)節(jié)因子（regulators of complement activation，RCAs)。RCAs具有種族特異性，在理論上看，在豬內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)人類(lèi)RCAs)可以阻止超急排異反應(yīng)的發(fā)生。另外衰變加速因子（DAF)，膜輔助因子蛋白（MCP)和CD59可以阻斷補(bǔ)體之間的結(jié)合。已經(jīng)在豬上成功地獲得了人類(lèi)DAF和CD59的表達(dá)[11]。在豬-靈長(zhǎng)目動(dòng)物模型上表現(xiàn)出是有明顯的保護(hù)作用。另外，肝臟是補(bǔ)體生產(chǎn)的主要器官，肝移植后，補(bǔ)體合成從受體肝臟變成供體肝臟，這種同源性補(bǔ)體也可以限制補(bǔ)體的活性，在肝移植術(shù)后的短時(shí)期內(nèi)，也可以保護(hù)異種肝臟不受補(bǔ)體介導(dǎo)的損害作用。
XNA與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可以觸發(fā)補(bǔ)體間的結(jié)合，激活凝血系統(tǒng)。這種促凝血狀態(tài)可以導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)纖維蛋白原激活抑制因子等抗凝物質(zhì)的缺乏，并破壞血漿蛋白與血管細(xì)胞之間的屏障，造成間質(zhì)出血和炎癥、血管收縮和血管內(nèi)血栓形成，最終造成移植肝功能喪失。也有實(shí)驗(yàn)表明，在沒(méi)有異種抗體存在的情況下，豬血管內(nèi)皮細(xì)胞自身也可以激活人體的凝血酶原復(fù)合物[12]。轉(zhuǎn)基因豬內(nèi)調(diào)節(jié)因子的過(guò)量表達(dá)可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的激活。
一旦體液免疫排異反應(yīng)克服后，還存在細(xì)胞介導(dǎo)的排異反應(yīng)，主要表現(xiàn)為抗體沉積和細(xì)胞浸潤(rùn)。豬內(nèi)皮細(xì)胞可以被人類(lèi)T淋巴細(xì)胞直接識(shí)別，并引起CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖。盡管同種和異種細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)的差異只是量的差異，但還不清楚異種細(xì)胞介導(dǎo)的排異反應(yīng)是否還存在另外的機(jī)制，而這對(duì)于異種移植免疫抑制治療是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。
