病理生理學:第一節(jié)　彌散性血管內凝血的原因和發(fā)病機制

正常機體的血液呈液體狀態(tài)，在心、血管內流動不止，同時也不發(fā)生血凝。這是由于機體存在著凝血、抗凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)，它們處于動態(tài)平衡狀態(tài)。其中以凝血過程和纖維蛋白溶解過程最為重要，二者保持著極為密切的關系。

DIC的病因眾多，引起DIC的發(fā)病機制為復雜，但其中以血管內皮細胞的損傷與組織損傷為最重要。

一、血管內皮細胞損傷、激活凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血系統(tǒng)

細菌、病毒、螺旋體、高熱、抗原抗體復合物、休克時持續(xù)的缺血、缺氧和酸中毒、敗血癥時的細菌內毒素等，在一定條件下皆可使血管內皮細胞發(fā)生損傷，使其下面的膠原暴露。膠原、內毒素等均為表面帶負電荷的物質，當無活性的凝血因子Ⅻ與這些物質表面發(fā)生接觸后，其精氨酸殘基上的胍基在負電荷影響下分子構型發(fā)生改變，它的活性部分——絲氨酸殘基暴露，所以因子Ⅻ被m.zxtf.net.cn激活（此種激活方式稱接觸激活或固相激活)。另外，也可能在激肽釋放酶、纖溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶的作用下，因子Ⅻ或Ⅻa通過酶性水解（酶性激活或液相激活)而生成Ⅻf。膠原等激活因子Ⅻ的過程開始時進行得較為緩慢，但因Ⅻ的碎片（Ⅻf)，即激肽釋放酶原激活物（predallidreinactivator, PKA)可把血漿激肽釋放酶原（prekallikrein)激活成激肽釋放酶（kallikrein)，后者又能反過來使因子Ⅻ進一步活化，從而使內源性凝血系統(tǒng)的反應加速（圖9－1)。Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補體系統(tǒng)，從而進一步促進DIC發(fā)展。

圖9－1 血液凝固過程及纖溶系統(tǒng)

以內毒素血癥為例，此時，除內毒素可直接激活因子Ⅻ外，內毒素還可引起血管內皮細胞損傷，基底膜暴露后，膠原、膠原與某些糖蛋白的復合物或另一些結締組織成分也可激活因子Ⅻ。此外，還有某些酸糖脂（acidic glycolipids)，硫酸脂（sulfatides)，氨基葡聚糖（glycosaminoglycans)或另外一些特殊的因子Ⅻ激活物也可自損傷的內皮細胞釋放，因此內源性凝血系統(tǒng)啟動。在家兔內毒素引起的DIC中�？捎袃绕ぜ毎�脫落，在循環(huán)血中有內皮細胞出現(xiàn)�？乖�抗體復合物粘附在腎小球等微血管壁上時，可引起血管內皮細胞損傷。血管炎時也可繼發(fā)血管內皮細胞損傷，進一步觸發(fā)DIC。

此外，在內皮細胞受損時，血小板與內皮下結締組織中的膠原接觸后可以產(chǎn)生膠原誘導的促凝活性，此時，因子Ⅺ可不通過Ⅻa而直接被激活，從而推動凝血連鎖反應，引起DIC。

表9－1不同的人體組織中凝血因子Ⅲ的含量

二、組織嚴重破壞使大量組織因子進入血液，啟動外源性凝血系統(tǒng)

在外科大手術、嚴重創(chuàng)傷、產(chǎn)科意外（如胎盤早期剝離、宮內死胎等)、惡性腫瘤或實質性臟器的壞死等情況下均有嚴重的組織損傷或壞死，所以大量促凝物質入血（表9－1)，其中尤以組織凝血活酶（tissuethromboplastin,即凝血因子Ⅲ，或稱組織因子)較多。這些促凝物質可通過外源性凝血系統(tǒng)的啟動引起凝血。

組織因子是一種脂蛋白復合物，含有大量磷脂。當它進入血漿后。血漿中的鈣離子將因子Ⅶ連接于組織因子的磷脂上，形成復合物，后者可使凝血因子X活化為Xa，并與Ca²⁺、因子V和血小板磷脂相互作用而形成凝血酶原激活物，然后通過與內源性凝血系統(tǒng)后階段相同的途徑，完成凝血的化學反應（圖9－1)。

以宮內死胎為例，當胎兒的壞死組織在子宮內滯留超過5周，DIC的發(fā)生率可達50％左右，這是因為壞死的胎兒組織釋放組織因子，后者大量進入母體循環(huán)，啟動外源性凝血系統(tǒng)。此外有人證明，當腫瘤組織壞死時，釋放出一種蛋白酶，如某些腺癌能分泌一種含有唾液酸的粘蛋白，它可直接激活X因子，從而啟動凝血連鎖反應。

三、血細胞大量破壞

紅細胞大量破壞時�？砂l(fā)生DIC。急性溶血，如大量（＞50ml)誤型輸血、藥物引起的免疫性溶血時，抗原-抗體復合物的形成對凝血起主要作用。因為據(jù)報道，在蠶豆病中由非免疫因素引起的血管內溶血以及實驗性血紅蛋白尿等情況下常常不產(chǎn)生DIC。因此，一般認為只有在紅細胞大量破壞伴有較強的免疫反應時，DIC才比較容易發(fā)生。此外，紅細胞大量破壞釋出的ADP與DIC的發(fā)生有關，因為后者觸動了血小板釋放反應，使大量血小板第3因子（PF₃)入血，促進凝血過程。紅細胞膜內大量的磷脂既有直接的促凝作用，又能促進血小板的釋放而間接促進凝血過程。

實驗研究證明，正常的中性粒細胞和單核細胞內有促凝物質。在內毒素或敗血癥所引起的DIC時內毒素可使中性粒細胞合成并釋放組織因子，同時有大量白細胞在肺血管中停滯，并釋放出大量促凝物質（可能就是組織因子)，這些物質進入體循環(huán)進一步加速了凝血反應，所以肺似乎m.zxtf.net.cn/zhicheng/起了凝血的放大作用。大量促凝物質從崩解的白細胞中釋放出來，從肺血管經(jīng)左心進入主動脈后，腎臟首先受累，因此腎臟微血栓發(fā)生率較高，病變程度較重。另外，在病人患急性早幼粒細胞性白血病時，此類白血病細胞漿中含有凝血活酶樣物質，當白血病細胞大量壞死或經(jīng)化療殺傷時,這些物質就大量釋放入血，通過外源性凝血系統(tǒng)的啟動而引起DIC。

血小板在DIC的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。內毒素、免疫復合物、顆粒物質、凝血酶等都可直接損傷血小板，促進它的聚集。微血管內皮細胞的損傷，內皮下膠原和微纖維的暴露是引起局部血小板粘附、聚集、釋放反應的主要原因，這是因為是構成膠原的肽鏈中，存在著一個與血小板粘附有關的活性部位。血小板表面的糖蛋白Ib（glycoprotein Ib, GPIb)對血小板粘附起重要作用，GPIb通過血漿因子（如Ⅷ相關抗原/vonWillebrand因子，Ⅷ/VWF因子)使血小板與內皮下組織粘連。另外，由于血小板膜上的另一些糖蛋白（GPⅡb,GPⅡa)能結合于纖維蛋白原，后者通過與鈣離子的連接，在血小板之間“搭橋”，使血小板聚集。血小板發(fā)生粘附、釋放和聚集后，除有血小板微集物形成（microaggregateformation,圖9-2)堵塞微血管外，還能進一步激活血小板的凝血活性，促進DIC的形成。但是在不同病因所引起的DIC中，血小板所發(fā)揮的作用并不一致，它可以起原發(fā)的作用，如血栓性血小板減少性紫癜，在發(fā)病開始時即可由免疫反應等原因使血小板發(fā)生聚集，其中PF₃（血小板第3因子)能加速凝血酶原的激活，PF₄（血小板第4因子)能中和肝素并使可溶性纖維蛋白多聚體沉淀。β-血栓球蛋白也具有促凝作用，從而加速血液凝固，形成微血栓。但是，一般來說，在DIC發(fā)病中，血小板多起繼發(fā)的作用。在外源性凝血系統(tǒng)被激活所致的DIC中，血小板不起主要作用，在內毒素引起的DIC中，血小板對白細胞的促凝機制還有促進作用。實驗證明，人類白細胞與內毒素同時孵育后所產(chǎn)的促凝活性可因加入血小板而增強，這可能是血小板膜上的脂蛋白、白細胞及某些凝血因子相互作用造成的。

圖9－2 血小板微聚物形成機制示意圖

PL血小板　EC 內皮細胞SE 內皮下組織 BM 基底膜

四、其它促凝物質進入血液

一定量的羊水、轉移的癌細胞或其它異物顆粒進入血液可以通過表面接觸使因子Ⅻ活化，從而激活內源性凝血系統(tǒng)。急性胰腺炎時，蛋白酶進入血液能促使凝血酶原變成凝血酶。毒蛇咬傷時，某些蛇毒如蝰蛇的蛇毒含有一種蛋白酶，它可直接水解凝血酶原形成凝血酶。響尾蛇的蛇毒可直接使纖維蛋白原凝固�？乖�抗體反應也可以引起DIC，這可能是抗原抗體復合物能激活因子Ⅻ或損傷血小板引起血小板聚集并釋放促凝物質（如血小板因子等)所致。補體的激活在DIC的發(fā)生發(fā)展中也起著重要的作用。有人發(fā)現(xiàn)，給正常動物靜脈注射內毒素后，出現(xiàn)動脈血壓下降，血小板及纖維蛋白原等凝血因子減少；但如事先耗竭動物的補體，然后再注射內毒素，則該動物血壓改變不明顯，DIC實驗室檢查的異常變化輕微，存活率比未去除補體的動物高，由此可見補體系統(tǒng)在內毒素引起的的DIC中也起一定的作用。補體系統(tǒng)激活的產(chǎn)物C3a、C5a可引起組織肥大細胞、血液嗜堿性粒細胞的脫顆粒反應，從而釋放5-羥色胺、組胺等物質。組胺能使毛細血管、微靜脈等部位的血管內皮細胞收縮，內皮細胞之間的裂隙擴大，內皮下的膠原暴露，促使內源性凝血系統(tǒng)激活。此外，補體系統(tǒng)激活后C3b還可通過人單核細胞上的C3b受體而使凝血因子Ⅲ的釋放增多。補體系統(tǒng)還能直接或間接地促進血小板釋放PF₃。

上述各種所致DIC的機制如圖9－3所示。它們常常綜合或相繼起作用。

圖9－3 DIC的發(fā)病機制