幽門(mén)螺桿菌（Hp)是慢性胃炎和消化性潰瘍的重要致病因素之一。有關(guān)Hp的致病機(jī)理，學(xué)者們從不同角度提出兩種不同假說(shuō)，一是胃泌素相關(guān)（gastrin-link)假說(shuō)，即Hp感染—胃泌素釋放增多—胃酶增高—胃十二指腸粘膜損傷；一種是漏屋（leking roof)假說(shuō)，即Hp損傷胃十二指腸的粘液屏障和粘膜屏障，使粘膜易受H+等攻擊因子的損傷。本文僅就Hp產(chǎn)生的酶類(lèi)對(duì)粘液屏障的破壞作用，以及某些抗?jié)兯幬飳?duì)這些酶的影響作一綜述。
胃粘液屏障系一層連續(xù)分布于胃粘膜表面不溶于水的凝膠樣粘液。正常人胃竇部該層的厚度為50μm～450μm，中位數(shù)值180μm，由蛋白質(zhì)（占70%)、碳水化合物（占14%)、脂質(zhì)（占16%)等組成。其中粘蛋白占粘液層干重的30%-40%。粘蛋白含70%～80%的碳水化合物（糖鏈)、20%～30%的核心蛋白和0.3%～0.4%的共價(jià)結(jié)合的脂肪酸。核心蛋白的肽鏈有糖基化及非糖基化部位，非糖基化部位易受蛋白酶作用而使粘蛋白裂解。
胃粘液層的空間結(jié)構(gòu)尚未完全闡明。已知粘蛋白是由4個(gè)Mr500的糖蛋白亞單位，籍二硫鍵與連接蛋白(linking protein)相連組成的分子量為2×106的多聚體。多個(gè)的粘蛋白多聚體摻入脂質(zhì)形成球形或橢圓形的微膠粒。微膠粒相互作用形成具有彈性、疏水性和抗蛋白水解性的粘液層。過(guò)去認(rèn)為胃粘液層的結(jié)構(gòu)主要是粘蛋白的結(jié)構(gòu)，近十年來(lái)逐步認(rèn)識(shí)到胃粘液層中的脂類(lèi)，尤其是磷脂在胃粘液層中的作用類(lèi)似于肺表面活性物質(zhì)中的磷脂，其分子在粘液層中呈疏水端向外的線(xiàn)狀排列，形成疏水層，阻H+逆彌散。Slomiany等也指出，脂質(zhì)可增強(qiáng)胃粘液層拮抗H+的滲透，其中以磷脂作用最強(qiáng)。并認(rèn)為磷脂是與核心蛋白非糖基化部位相結(jié)合的，而糖脂的中性脂則似結(jié)合于粘蛋白的外周部位，形成粘蛋白與脂質(zhì)等相結(jié)合的動(dòng)態(tài)粘液層。
2.1 尿素酶
尿素酶是Hp產(chǎn)生的最重要的酶類(lèi)之一，可分解尿素生成氨和二氧化碳，使局部pH升高，不但籍以維持生存所需的外部環(huán)境，也為產(chǎn)生的其他酶提供合適的氨環(huán)境。氨還有破壞胃粘膜屏障的作用。Triebling觀察到慢性腎衰且Hp陽(yáng)性病人的胃炎程度與胃液內(nèi)氨濃度相關(guān)。Sidebotham認(rèn)為氨可加速粘液細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的粘液向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，這些不能與脂質(zhì)結(jié)合成微膠粒的粘蛋白所組成的粘液層結(jié)構(gòu)疏松，屏障功能弱。此外，實(shí)驗(yàn)表明，與粘液屏障作用密切相關(guān)的粘蛋白與脂質(zhì)形成的微膠粒結(jié)構(gòu)，不能被尿素酶或蛋白酶解體，但在pH9左右的堿性環(huán)境下則解體；尿素酶加2M尿素，或1M碳酸氨，或40mmol/L碳酸鹽—碳酸氫鹽緩沖液（pH8.7)均可使粘蛋白微膠粒解體，釋出Mr6000000的粘蛋白多聚體。Hp產(chǎn)生的尿素酶分解尿素產(chǎn)生的氨，加上局部固有的碳酸氫鹽，可在粘膜表面形成25～50mmol/L碳酸鹽—碳酸氫鹽緩沖液（pH9)，足以使粘液層中微膠粒解體而降低其屏障作用。2.2 磷脂酶A2
Langton等報(bào)道，Hp感染者胃液中磷脂酶A2（PLA2)活性顯著高于Hp陰性者，PLA2作用的最適pH為7.4，pH4.0時(shí)活性降低60%，pH2.0時(shí)活性全部喪失，掃描電鏡發(fā)現(xiàn)，Hp感染者胃粘液層中磷脂結(jié)構(gòu)破壞和減少。Hp感染胃炎病人胃粘膜表面疏水性降低，用鉍劑和抗生素根除Hp后其疏水性恢復(fù)正常。以上事實(shí)表明，Hp產(chǎn)生PLA2，后者在適宜pH破壞粘液層中的磷脂，降低粘液層的疏水性。此外，亦有實(shí)驗(yàn)表明，PLA2可使粘液層中的磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎字Ｄ憠A和溶血磷脂酰乙醇胺，而10mmol/L溶血磷脂酰膽堿可使粘蛋白粘度下降74%，粘蛋白抗H+彌散能力下降12%，胃蛋白酶對(duì)粘蛋白的裂解效應(yīng)增加75%。同時(shí)，部分溶血磷脂酰膽堿經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶作用可生成血小板激活因子，后者是致胃粘膜損傷的炎性介質(zhì)，因此，Hp產(chǎn)生的PLA2對(duì)粘液屏障的破壞具有重要作用。
2.3 脂肪酶
Hp可產(chǎn)生脂肪酶，其最適pH為7.2，最適溫度為37°C。將其與大鼠粘液中性脂肪共同孵育后，甘油一酯與甘油二酯增加2.8倍，而膽固醇酯含量不變。表明該酶亦參與胃粘液層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。
2.4 蛋白酶
Sidebotham報(bào)道Hp濾液與白蛋白共同孵育后未見(jiàn)蛋白裂解，因此認(rèn)為Hp不產(chǎn)生蛋白酶。但Sarosiek等將Hp過(guò)濾液與豬胃粘液制備的粘蛋白多聚體共同孵育12h和48h后，粘蛋白的粘度分別下降15%和31%，并且釋出Mr500的粘蛋白亞單位。這種粘蛋白亞單位與Mr6000000的粘蛋白多聚體相比，各糖基比例未變，而蛋白質(zhì)卻減少了22%，表明Hp濾液中含有蛋白酶，并能分解蛋白質(zhì)，使粘液層中粘蛋白多聚體解體
破壞粘液屏障結(jié)構(gòu)。該酶作用的最適pH為7.0，pH3.0時(shí)活性降低60%，pH8時(shí)活性降低45%。
2.5 糖基硫酸酯酶（glycosulfatase)
Hp可產(chǎn)生糖基硫酸酯酶，該酶的利于Hp定植于上皮細(xì)胞表面。胃粘膜上皮細(xì)胞膜糖蛋白和糖脂中的唾液酸和含硫酸酯的糖基被視為Hp的受體，Hp能通過(guò)其血凝素與這類(lèi)結(jié)構(gòu)結(jié)合而粘附于細(xì)胞表面，胃粘液層中有大量含硫酸酯的糖蛋白（粘蛋白)和糖脂，可競(jìng)爭(zhēng)性地干擾Hp與細(xì)胞膜的粘附，Hp的糖基硫酸酯酶（分子量30，在三硝基甲苯—X100及CaCl2存在時(shí)最適pH為5.7)可移除粘液層中糖脂和粘蛋白分子中N-乙酰葡萄糖胺、半乳糖及葡萄糖C-6位置上的硫酸酯，但不能移除細(xì)胞膜糖脂中糖基（如半乳糖苷神經(jīng)酰胺和乳糖苷神經(jīng)酰胺)上的硫酸酯，因其硫酸酯 C-3位置上。因此，Hp可通過(guò)該酶移去粘液層中粘蛋白和糖脂結(jié)構(gòu)中的硫酸酯，不但破壞了粘液層的有機(jī)結(jié)構(gòu)，也失去了對(duì)其粘附細(xì)胞的干擾作用，從而得以定值于上皮細(xì)胞膜上。
3.1 膠體次枸櫞酸鉍（SCB)
Goggin等報(bào)道，胃竇部粘膜表面的疏水性與Hp感染程度和組織學(xué)炎癥程度呈負(fù)相關(guān)；與SCB的使用呈正相關(guān)。以生理鹽水微滴與胃粘膜表面形成的接觸角(contactangle)代表胃粘膜的疏水性，Hp陽(yáng)性消化性潰瘍病人用SBC治療后胃粘膜疏水性顯著增強(qiáng)，接觸角56.8°±1.2°升至60.0°±1.9°(P＜0.05)；SBC與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，可使接觸角從56.1°±1.2°升至67.8°±1.7°(P＜0.01)，而用雷尼替丁治療者的接觸角與治療前無(wú)差異。鉍劑治療消化性潰瘍的作用是多方面的，但對(duì)Hp 酶類(lèi)而言，它可抑制Hp的蛋白酶、PLA2和脂肪酶活性。在SBC深度為100mg/Lm.zxtf.net.cn/rencai/時(shí)使蛋白酶裂解解粘蛋白的活力降低37%，在150mg/L濃度時(shí)使脂肪酶和PLA2活性分別下降21%和60%，而一般治療SBC抑制蛋白酶水解蛋白質(zhì)的作用是作用于酶底物，將SBC與蛋白酶孵育30min的加入粘液，粘蛋白的裂解度僅輕度下降，若先加粘液30min后再加入蛋白酶，則粘蛋白的裂解度顯著降低。SBC對(duì)PLA2的作用則在于抑制酶本身，它競(jìng)爭(zhēng)Ca2+與PLA2的結(jié)合點(diǎn)，在Ca2+濃度增加時(shí)SBC對(duì)PLA2抑制作用減弱。
3.2 硫糖鋁
硫糖鋁對(duì)Hp的多種酶有抑制作用。在90mg/L濃度時(shí)使蛋白酶活性降低32.5%；200mg/L濃度時(shí)脂肪酶和PLA2活性分別降低35.5%及48%。120mg/L濃度時(shí)糖基硫酸酯酶活性降低78%。硫糖鋁可降低十二脂腸球部潰瘍病人的Hp密度并阻止其粘附于上皮細(xì)胞，可能與其對(duì)上述酶的抑制作用有關(guān)。
3.3Ebrotidine（新的H2受體阻斷劑)
不但可抑制泌酸，還可增加胃粘膜血流量和前列腺素產(chǎn)生，從而兼有粘膜保護(hù)作用。它也可抑制Hp的蛋白酶、PLA2和脂肪酶活性，在ebrotidine的35mg/L濃度蛋白酶的作用降低57%，在60mg/L濃度時(shí)可使PLA2和脂肪酶活性分別降低96%和93%。Ebrotidine對(duì)蛋白酶作用的抑制是抑制酶本身，而非作用于酶底物，因?qū)⑵渑c蛋白酶孵育60min后加入粘液，裂解m.zxtf.net.cn/zhicheng/蛋白的能力下降69%，而先與粘液作用后再加入蛋白酶，則蛋白的裂解僅下降20%。
3.4 其它
Sofalcone（槐定的類(lèi)似物，粘膜保護(hù)劑)有抑制Hp脂肪酶活性的作用，200mg/L濃度時(shí)抑制作用最大，為43%，但對(duì)蛋白酶及PLA2影響甚微。由于中性脂在胃粘液層中的屏障作用低于磷脂、糖脂及粘蛋白，故Sofalcone在抑制酶抗?jié)兯幮е兴鸬淖饔糜邢辌apone（非抗泌酶的抗?jié)兯?也可抑制Hp糖基硫酸酯酶，在100mg/L濃度時(shí)，可使該酶活性降低61%。
Hp也可分泌過(guò)氧化氫酶及磷脂酶C，前者可清除Hp生存環(huán)境中的過(guò)氧化物，使Hp免受殺傷，但并不直接參與對(duì)粘液層結(jié)構(gòu)的破壞，后者水解磷脂Sn—3位置上的磷酸集團(tuán)，使其成為乙�；视�，這可能影響上皮細(xì)胞膜及粘液層結(jié)構(gòu)的完整性，但目前尚無(wú)確切依據(jù)。
