五、凝血作用的調(diào)節(jié)
由上所述，凝血過程是一個(gè)級(jí)聯(lián)放大的瀑布效應(yīng)，加之正反饋?zhàn)饔�，可把最初生成的酶活性極大增強(qiáng)，把所有步驟加起來可增強(qiáng)106倍。如此高的激活速度會(huì)對(duì)機(jī)體構(gòu)成危險(xiǎn)，就是說，此過程一旦啟動(dòng)，整個(gè)血液就會(huì)凝固起來。此外，血凝可造成心肌梗死、腦血栓等嚴(yán)重疾病。因此，機(jī)體內(nèi)的凝血作用必須保持適度。實(shí)事上，血漿及血管內(nèi)皮等處存在著多種抗凝物質(zhì)，凝血過程中生成的纖維蛋白(抗凝血酶Ⅰ)有強(qiáng)烈吸附凝血酶的作用。血漿中抗凝血蛋白(antithrombin抗凝血酶Ⅲ)是一種分子量約58，000的糖蛋白，能與具有蛋白酶作用的凝血因子(Ⅱa、IXa、Xa、Ⅺa、Ⅻa)以1：1分子比結(jié)合形成復(fù)合物，從而封閉酶的活性中心。肝素(heparin)能加速復(fù)合體的形成，使抗凝血酶的活性提高數(shù)百倍。肝素是由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的高分子酸性粘多糖，是一種重要抗凝血物質(zhì)、除上述作用外，尚具有抑制血小板的粘附、集聚，從而影響血小板磷脂的釋放等作用。肝素作為抗凝劑已廣泛應(yīng)用于臨床。
圖10－12 幾種抗凝物質(zhì)結(jié)構(gòu)
血漿中還存在另一種抗凝血的蛋白質(zhì)桟蛋白。含Gla殘基，是分子量約62，000的糖蛋白，以酶原形式存在，被凝血酶激活后能水解Ⅴa及Ⅶa，從而發(fā)揮抗凝血功能。先天性缺乏C蛋白者，往往在嬰兒期即死于廣泛的血栓。
除天然存在于血漿中的抗凝物質(zhì)外，臨床上常用一些人工抗凝劑如草酸鹽和檸檬酸鹽，它們的作用是通過螯合去除Ca。此外還有雙香豆素類化合物能拮抗Vitk，而發(fā)揮抗凝血作用(圖10－12)。
六、纖維蛋白溶解
血液凝固所產(chǎn)生的纖維蛋白可被血漿中纖維蛋白溶酶系統(tǒng)重新溶解，對(duì)于防止血栓形成和保持血流通暢具有重要意義。正常人的一些分泌液(如乳汁、唾液、淚液、子宮及陰道分泌物、精液等)中均含有纖維蛋白溶酶原(plasminogen)激活物，激活纖維蛋白溶解過程，隨時(shí)清除分泌管道內(nèi)的纖維蛋白，以保持分泌管道的通暢及月經(jīng)血液的流動(dòng)性。
(一)纖維蛋白溶解機(jī)理
纖維蛋白溶解(fibrinolysis)過程可分為二相，即纖維蛋白酶原激活和纖維蛋白溶解。
1.纖維蛋白酶原的激活
(1)纖維蛋白酶原激活物：
血液中纖維蛋白酶(plasmin，簡稱纖溶酶)以纖溶酶原形式存在，只有在纖溶激活物作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶才具有活性。纖溶激活物可分為組織激活物和血液激活物兩大類。
組織激活物主存在于組織細(xì)胞溶酶體中，以子宮、前列腺、甲狀腺、肺、腎等含量較多。其中研究的最好的是腎中的尿激酶(urokinase)，因其可少量出現(xiàn)在尿液中而得名。對(duì)腎小管血栓的溶解具有重要作用。
血液激活物主要來自靜脈、微靜脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞。在受到某些刺激(如劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒緊張、創(chuàng)傷、休克等)時(shí)，可促使內(nèi)皮細(xì)胞合成增多并釋放入血。已知血小板釋放5桯T對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶激活物具有重要意義。
此外，由溶血性鏈球菌提取的一種蛋白質(zhì)稱為鏈激酶(streptokinase)，能與纖溶酶原形成復(fù)合物，后者具有纖溶激活物的性質(zhì)。尿激酶和鏈激酶目前已廣泛應(yīng)用于臨床溶栓治療。
(2)纖溶酶原的激活
纖溶酶原為分子量86，000的蛋白。纖溶激活物均為蛋白水解酶，能水解纖溶酶原使之在肽鏈的ArgVal間切斷而活化生成纖溶酶。纖溶酶本身亦可活化纖溶酶原，同時(shí)還可水解纖維蛋白原、因子Ⅴ、Ⅶ、IX和Ⅻ等，從而抑制凝血。
2.纖維蛋白的溶解
纖維蛋白的溶解過程是分步進(jìn)行的，首先被纖溶酶水解釋出A、B、C小分子多肽，留下X片段仍保留凝固特性。X片斷進(jìn)一步水解為片斷D和Y，Y再水解為D和E片斷。(圖1013)最終分解產(chǎn)物為A、B、C、D、E五種片段。這些片斷統(tǒng)稱為纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product,FDP)。FDP的生理作用是：片斷X，Y可與纖維蛋白單體聚合，抑制多聚體的生成；片斷D可直接抑制纖維蛋白單體的聚合；片斷Y、E則可競(jìng)爭(zhēng)抑制凝血酶。而且，大部分FDP可干擾血小板的粘附、聚集�？梢奆DP在抗凝中有重要作用。
圖10－13 纖溶酶對(duì)纖維蛋白(原)的降解(片段下的數(shù)字為分子量)
