彌漫型間皮瘤

【概述】　返回

　　胸膜間皮瘤（pleural mesothelioma)有預(yù)后較好的良性纖維性間皮瘤和彌漫型惡性胸膜間皮瘤，后者被認(rèn)為是胸部預(yù)后最壞的腫瘤，至今尚無(wú)有效的治療措施。

【病因?qū)W】　返回

　　所有種類(lèi)的石棉纖維，幾乎都與間皮瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但自給自足纖維的危險(xiǎn)性并不相同，最危險(xiǎn)的是接觸青石綿，危險(xiǎn)性最小的是接觸黃石棉。第一次接觸石棉致發(fā)病的潛伏期一般為20～40年，間皮瘤的發(fā)病率與接觸石棉的時(shí)間和嚴(yán)重程度成正比。

　　大氣中如毛沸石含量增加，人們吸入這種硅酸沸石的粉末，也可引起間皮瘤。也有報(bào)道接觸放射線后引起胸膜間皮瘤的病例，從接觸放射線到發(fā)現(xiàn)患胸膜間皮瘤的時(shí)間為7～36年，平均16年。亞硝胺、玻璃纖維、氫氰酸、氧化釷、鈹及其它肺部疾�。ㄈ缃Y(jié)核和化學(xué)物質(zhì)及脂質(zhì)吸入性肺炎)，均可導(dǎo)致胸膜間皮瘤。

【病理改變】　返回

　　在惡性間皮瘤早期，肉眼可見(jiàn)在正�；虿煌该鞯呐K層或壁層胸膜上有眾多白色或灰色顆粒和結(jié)節(jié)或薄板塊，隨著腫瘤的發(fā)展，胸膜表面愈來(lái)愈變厚，長(zhǎng)滿結(jié)節(jié)，腫瘤結(jié)節(jié)向四方伸延，連續(xù)成片，包囊肺臟使其窖越縮越小并使受累側(cè)胸壁塌陷。在晚期，腫瘤可累及膈肌、肋間肌、縱隔結(jié)構(gòu)、心包及對(duì)側(cè)胸膜。尸檢病人有50%發(fā)現(xiàn)有血源性轉(zhuǎn)移，但臨床很少提及。

　　惡性間皮瘤有兩種病理解剖類(lèi)型：①單個(gè)纖維性胸膜間皮瘤。從臟層胸膜生長(zhǎng)，平板或肉莖狀，腫瘤引起臨床癥狀是由于它們擴(kuò)大發(fā)展，擠壓胸內(nèi)結(jié)構(gòu)使其移位，如能早期診斷，可作手術(shù)治療。②廣泛擴(kuò)散的間皮瘤。此類(lèi)型侵犯肺葉，浸潤(rùn)膈肌、肋間肌，可通過(guò)縱隔胸膜而累及心包和大血管。

　　惡性間皮瘤的顯微鏡所見(jiàn)有其特色，即在單個(gè)的腫瘤結(jié)節(jié)或肉眼外觀相同的腫瘤結(jié)節(jié)，都有各種明顯不同的組織成分。惡性璋皮瘤的病理組織學(xué)分型有上皮型、纖維（間質(zhì))型和混合型三種。上皮型腫瘤細(xì)胞的上皮有各種不同的結(jié)構(gòu)，例如乳頭狀、管狀、管乳頭狀、帶狀功片狀。多角形上皮細(xì)胞有很多長(zhǎng)而纖細(xì)，表面有分支的微絨毛，橋粒，成束的彈力細(xì)絲和細(xì)胞間腔（圖2)。纖維型細(xì)胞類(lèi)似紡錘狀，平等構(gòu)形，有蛋形或細(xì)長(zhǎng)形的細(xì)胞核，核仁發(fā)育良好（圖3)。混合型兼有上皮型和纖維型兩種組織結(jié)構(gòu)。從一個(gè)腫瘤塊取活檢時(shí)，從各個(gè)不同的部位取的標(biāo)本愈多，則愈像是混合型。

圖2 惡性上皮型胸膜間皮瘤（左)及惡性胸膜間皮癌（右)

圖3 惡性纖維型間皮瘤

男，81歲，膠原束和各種非典型細(xì)胞膜

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　惡性胸膜間皮瘤病人男性多于女性（2∶1)。大多數(shù)病人在40～70歲之間，國(guó)外病人平均年齡60歲，我國(guó)只45.2歲。首發(fā)癥狀為胸痛、咳嗽和氣短最常見(jiàn)，約10.2%病人以發(fā)熱和出汗，3.2%病人以關(guān)節(jié)痛為主訴癥狀。由于膈肌受累及，胸痛可傳導(dǎo)至上腹部及患側(cè)肩部。約50%～60%病人有大量胸水伴嚴(yán)重氣短，其中血性胸水占3/4 。無(wú)大量胸水病人的胸痛較劇烈。體重減輕常見(jiàn)。有些病人出現(xiàn)周期性低血糖和肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病，但這些指征在良性間皮瘤較多見(jiàn)。

　　上皮型和混合型胸膜間皮瘤常伴有大量胸水，而纖維型通常只有少量或無(wú)胸水。上皮型病人似乎更多累及鎖骨上或腋下淋巴結(jié)并伸延至心包，對(duì)側(cè)胸膜和腹膜；纖維型多有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。

　　放射學(xué)指征：常見(jiàn)X線胸片發(fā)現(xiàn)胸膜腔積液，常占一側(cè)胸腔的50%。同側(cè)肺被腫瘤組織包裹，縱隔移向有腫瘤一側(cè)，患側(cè)胸腔變小病情晚期胸片未縱隔增寬，心包滲液使心影擴(kuò)大，可見(jiàn)軟組織影和肋骨破壞。

　　在X線常規(guī)胸片上胸膜的疾病可被胸腔積液掩蓋，對(duì)評(píng)價(jià)懷疑惡性胸膜間質(zhì)瘤的病人，CT檢查最有用，CT可顯示胸膜增厚伴不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀內(nèi)緣，以此從其他胸膜增厚的病變中辨別出惡性胸膜間皮瘤。由于有纖維組織和腫瘤組織和胸水，主要的肺間裂明顯增厚，如為腫瘤侵犯，肺間裂可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀。通常CT可發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)結(jié)節(jié)及肺被腫瘤包囊縮小的程度及胸壁塌陷的情況（圖4)。

圖4 右側(cè)彌漫性惡性胸膜間皮瘤

腫瘤長(zhǎng)自壁層胸膜伸延入肺裂

　　胸腔積液：間皮瘤合并的胸水屬滲出液，50%為血清血性液。如果腫瘤體積巨大，胸水中的血糖含量和pH值可能降低，由于含有大量透明酸（>0.8mg/ml)，胸水較粘稠。胸水一般含有正常間皮細(xì)胞，分化好或未分化的惡性間皮細(xì)胞和不同量的淋巴細(xì)胞和多核白細(xì)胞。作胸水的細(xì)胞學(xué)檢查有助于作出診斷。

　　常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：在發(fā)病過(guò)程中可發(fā)現(xiàn)血小板增多癥，個(gè)別報(bào)道血小板高達(dá)1000×10⁹/L，血清癌胚抗原在某些病人升高，血清免疫電泳現(xiàn)象IgG、IgA或IgM升高，原因尚不明，血清胎兒蛋白一般正常。

【診斷】　返回

　　有滲出性胸水，特別有接觸石棉史的病人都應(yīng)考慮惡性胸膜間質(zhì)皮瘤的診斷。胸部CT可確定診斷，胸部CT檢查可判斷胸膜鈣化或骨結(jié)構(gòu)有否破壞。當(dāng)腫瘤侵犯膈肌和胸壁時(shí)，磁共振的顯像較CT為好（圖1)。雖然胸水細(xì)胞涂片、胸穿胸膜活檢和胸水細(xì)胞塊切片可以作出惡性的診斷，但不能鑒別胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌和惡性間皮廇。

圖1 磁共振：右下胸壁惡性胸膜間皮瘤

左下肺下葉背段臟層也有惡性胸膜間皮瘤（手術(shù)證實(shí))

　　如果在過(guò)去10年中開(kāi)發(fā)了3種技術(shù)，比較肯定的有助于對(duì)惡性間皮瘤作出診斷。這3種技術(shù)是以高碘酸-希夫液做組織化學(xué)染色，以角朊和癌胚抗原作免疫過(guò)氧化物酶檢驗(yàn)和電子顯微鏡檢查。為進(jìn)行這些檢查，活檢標(biāo)本必須立刻用中性福樂(lè)馬林液固定，另一小塊腫瘤活檢標(biāo)本注定在戊二醛液中供作電鏡檢查使用。

　　高碘酸-希夫染色（PAS)是惟一可靠的組織化學(xué)方法，它能辨別惡性胸膜間皮瘤與腺癌，雖然各種轉(zhuǎn)移性腺癌的特性不相同，但在淀粉酶消化后出現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性空泡，即可診斷為腺癌而非惡性胸膜間皮瘤。醫(yī).學(xué).全.在線.網(wǎng).站.提供

　　免疫過(guò)氧化物酶技術(shù)是使用抗體作用于角朊蛋白和癌胚抗原（CEA)，此法也有效地區(qū)別惡性胸膜間皮瘤于轉(zhuǎn)移性腺癌。對(duì)癌胚抗原作免疫過(guò)氧化物酶染色，惡性胸膜間皮瘤的染色一般很淡可不著色。相反，腺癌染色中等和很濃。此外，以免疫過(guò)氧化物酶對(duì)角朊作研究，也顯示間皮瘤與腺癌有明顯的差別。目前已發(fā)現(xiàn)8個(gè)標(biāo)志可作鑒別用：腫瘤合并糖蛋白72（B72.3),Leu-Mi,Vimentin，血栓調(diào)治素，粘蛋白成分，癌抗原陽(yáng)性對(duì)腺癌有100%的特殊性和敏感性。由于癌胚抗原檢驗(yàn)常有假陰性，故最好選用二個(gè)腫瘤標(biāo)志，一般使用CEA和B72.3。如兩者陽(yáng)性對(duì)腺癌有100%的特殊性和88%的敏感性；如兩者均陰性，對(duì)間皮瘤有100%的特殊性和97%的敏感性。

　　電子顯微鏡檢查對(duì)辨別惡性胸膜間皮瘤與胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌也有用途。惡性胸膜間皮瘤區(qū)別于肺、乳腺癌和上胃腸道來(lái)源的腺癌是它表面的微絨毛細(xì)而長(zhǎng)，且有分支，張力絲較豐富，無(wú)微絨毛的小根和片裝體；來(lái)源于卵巢和子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移性腺癌具有內(nèi)在的組織變形，包括豐富的粘蛋白小滴、大量纖毛、密集的核顆粒，這些變化在間質(zhì)瘤是不存在的，腺癌的絨毛短且粗。

　　惡性胸膜間皮瘤的病理診斷問(wèn)題仍有爭(zhēng)論。雖然惡性間皮瘤與軟組織肉瘤在一起分類(lèi)，但只有20%組織學(xué)上是純粹的肉瘤。惡性胸膜間皮瘤的33%～50%其組織學(xué)上是上皮型或管狀和乳頭狀，而其他30%為上皮和肉瘤混合型，大多數(shù)病理學(xué)家確信只有肉瘤或混合組織的病人，才能診斷為惡性胸膜間皮瘤。綜合特殊染色和電子顯微鏡檢查資料，有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家也愿意對(duì)上皮型的病人，作出惡性胸膜間皮瘤的診斷。

【治療措施】　返回

　　直到今日，對(duì)惡性胸膜間皮瘤尚夫有效的治療方法，但經(jīng)過(guò)某種方法治療，國(guó)內(nèi)外均有少數(shù)病人活過(guò)5年，最長(zhǎng)者達(dá)22年，大多數(shù)人認(rèn)為可能與腫瘤自然生存時(shí)間和分期有關(guān)。按Butchart分期，惡性胸膜間皮瘤分為四期（表1)。

　　根據(jù)臨床表現(xiàn)，Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤有可能長(zhǎng)期生存，故建議為這些病人作根治性胸膜肺切除術(shù)。對(duì)Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理類(lèi)型的病例，無(wú)論治與不治，采用根治性或姑息性手術(shù)及使用化療和放療療效與否，治療后的生存曲線基本相同，其平均生存時(shí)間為18個(gè)月，約10%病例活過(guò)了3年。

表1 惡性胸膜間皮瘤的臨床分期

　　1.姑息性治療　惡性胸膜間皮瘤病人的胸水，穿刺吸出后很快又會(huì)出現(xiàn)，用化學(xué)藥劑注入胸膜腔內(nèi)，造成胸膜粘連，大多數(shù)病人的胸水得到控制，這樣胸膜固定術(shù)如果失敗或在擬行診斷性開(kāi)胸的病人，應(yīng)考慮做胸膜剝脫術(shù)。

　　惡性胸膜間皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及開(kāi)胸切口播散，但所引起的皮下沉積物很少引起癥狀，因此不必治療，倘若給予病人治療，這些皮下結(jié)節(jié)還可以作為觀察療效的指標(biāo)。

　　惡性胸膜間皮瘤病人的胸痛是最難處理的癥狀，在晚期特別嚴(yán)重，終日持續(xù)不停，對(duì)放療無(wú)反應(yīng)，應(yīng)給予足夠鎮(zhèn)靜止痛劑，包括鴉片類(lèi)制劑以減輕疼痛，安渡生命的最后時(shí)刻。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com

　　2.外科治療　目前已有各種治療惡性胸膜間皮瘤外科措施，首先是擴(kuò)大性胸膜肺切除術(shù)，即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、縱隔和心包。此術(shù)式只適用于Ⅰ期功能上皮型惡性胸膜間皮瘤病例。嚴(yán)重心肺功能損害是此術(shù)的禁忌證。在第4肋間做一標(biāo)準(zhǔn)的后外側(cè)開(kāi)胸切口，將堅(jiān)韌而增厚的壁層胸膜和腫瘤結(jié)節(jié)一起，鈍性從胸壁剝離，此操作會(huì)引起廣泛出血，可壓迫、電灼和縫扎仔細(xì)徹底止血。然后，將縱隔胸膜從肺門(mén)的頂部分開(kāi)，切除氣管旁淋巴結(jié)。在前面，于肺尖水平，結(jié)扎乳內(nèi)動(dòng)脈和靜脈，從前胸壁切除與這些血管和胸膜一起的所有可見(jiàn)淋巴結(jié)。在后面，切除食管旁和氣管隆突區(qū)的淋巴結(jié)。從左側(cè)后面相應(yīng)部分切開(kāi)心包。此時(shí)要決定先切肺或先切除膈肌，此順序取決于腫瘤侵犯的部位及其延伸的范圍。橫斷肺門(mén)和血管及支氣管，處理方法像在任何心包內(nèi)（擴(kuò)大性)全肺切除一樣。胸膜下部不像膈肌那樣低位，可在游離胸膜后，在胸膜下部皺褶外切除膈肌。為充分暴露，一般要在同側(cè)8～10肋間作第2個(gè)切口。因術(shù)中置病人于側(cè)臥位，在切除膈肌后，肝臟傾向于由上向縱隔移位，壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致心跳和血流障礙。切除膈肌后，其缺損可用Maxlex網(wǎng)或滌淪硅質(zhì)材料修復(fù)，也有人用硬脊膜修復(fù)。無(wú)論采用任何材料和技術(shù)，都必須做到嚴(yán)密不漏，以防止血液或胸水由胸農(nóng)會(huì)流入腹腔；應(yīng)該用連續(xù)縫合法，將膈肌的替代物牢固縫合膈的殘余邊緣，使腹內(nèi)臟器不能突入或疝入胸腔內(nèi)。關(guān)胸前應(yīng)連接胸管于吸引器負(fù)壓吸引。擴(kuò)大性胸膜肺切除術(shù)的手術(shù)死亡率為10%～25%，但療效并不比胸膜切除術(shù)好，故不建議廣泛應(yīng)用。

　　第二個(gè)外科治療措施為胸膜切除術(shù)，此術(shù)非根治性，因腫瘤常累及其下面的肺臟。此手術(shù)并不能改善惡性胸膜間皮瘤病人的生存時(shí)間，但似乎能控制胸水，改善病人的生活質(zhì)量。此外，惡性胸膜間皮瘤所引起的胸痛，有時(shí)在切除胸膜后能緩解，對(duì)懷疑為惡性靜膜間皮瘤的病例，擬作診斷性開(kāi)胸活檢時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)做胸膜切除術(shù)。有大量胸水，而化學(xué)性胸膜固定術(shù)失敗的病例，也可考慮做胸膜切除術(shù)。由上所述，胸膜切除術(shù)是姑息性手術(shù)，其目的是切除壁層胸膜和部分臟層胸膜，以預(yù)防胸水復(fù)發(fā)及減輕胸痛癥狀。一般治第6肋間作后外側(cè)切口開(kāi)胸，鈍性或銳性游離壁層和部分被腫瘤累及的臟層胸膜，分別從胸壁和肺臟分開(kāi)后摘除，此操作會(huì)引起因熱傳導(dǎo)造成脊髓或臂神經(jīng)叢受損，在脊柱旁及胸腔頂切除腫瘤時(shí)，最好使用高頻氬氣刀。特別要小心留住胸腔頂部及縱隔區(qū)的神經(jīng)和血管，盡可能切除腫瘤組織，減少其容積，有利于術(shù)后放療和化療。術(shù)畢置胸腔閉式引流負(fù)壓吸引。

　　3.化學(xué)治療　蒽環(huán)類(lèi)藥劑被認(rèn)為對(duì)惡性胸膜間皮瘤有效，其次是順鉑、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿酰胺等，目前多采用、蒽環(huán)類(lèi)為主的綜合化療。近年來(lái)，統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)外以阿霉素為主的化療方案，總有效率為20%左右，其中較好的是阿新堿（CAO)；不含蒽環(huán)類(lèi)的各種治療方案總的有效率為21%，其中較好的是絲裂霉素加順鉑（MP)。順鉑加大劑量甲氨蝶呤�；�療持續(xù)到病情不加劇為止。

　　4.放射治療　外部放療對(duì)惡性胸膜間皮瘤很失望，但擴(kuò)大性體外放療被認(rèn)為有效，能緩解某些病例的胸痛及控制胸液，但對(duì)疾病病本身并無(wú)療效。體外照射40Gy以上有姑息性療效，50～55Gy照射緩解率為67%，少數(shù)病人生存5年以，但幾乎所有病人仍死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

　　腔內(nèi)放療對(duì)少數(shù)惡性胸膜間皮瘤有某些反應(yīng)，且少數(shù)病人長(zhǎng)期療效，看來(lái)有一線希望。主要用同位素是放射性金，它與覆蓋漿膜腔的細(xì)胞有親合性，特別適合于治療彌漫性腫瘤，例如間皮瘤。其主要治療效果是由于β質(zhì)粒的放射性，它的穿透力達(dá)2～3mm，對(duì)早期腫瘤最有效，但很難發(fā)現(xiàn)早期惡性胸膜間皮瘤的病例。早年應(yīng)用膠體¹⁹⁸金注入胸膜腔內(nèi)，有活過(guò)5年的少數(shù)病例，由于防護(hù)困難，目前已很少應(yīng)用。

　　綜合治療和手術(shù)中照射或同位素¹³²I、¹⁹²Ir、³²P植入腔內(nèi)以及術(shù)后體外放療加化療等措施，均無(wú)遠(yuǎn)期治愈者。

　　5.綜合治療　近年來(lái)，采用綜合治療措施，在胸膜肺切除信后及CAP方案化療（環(huán)磷酰 胺600mg/m²，阿霉素60mg/m²，，順鉑75600mg/m²，連續(xù)用5個(gè)療程，每療程間隔時(shí)間為3周)。術(shù)后在原來(lái)腫瘤的部位或殘余腫瘤的位置作55Gy的體外照射。分析53例接受綜合治療的病人，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率17%，手術(shù)死亡率5.8%。平均生存時(shí)間16個(gè)月（1～8年)。31例上皮型病人的1、2、3年生存率分別為7%、50%和2%；混合型和肉瘤型病人的1、2年術(shù)后生存率為45%及7.5%，無(wú)一例活過(guò)25個(gè)月。局部縱隔有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存時(shí)間較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者短，上皮型縱隔淋巴結(jié)陰性者，其5年生存率為45%，故早期進(jìn)行治療十分重要。

【預(yù)后】　返回

　　石棉工人患惡性胸膜間皮瘤者，其平均生存時(shí)間從出現(xiàn)癥狀到死亡只11.4個(gè)月，大部分病人在1年內(nèi)死亡。下一步應(yīng)更科學(xué)地綜合各種治療措施，同時(shí)開(kāi)發(fā)新的技術(shù)，以便尋出更有效的藥劑及診斷方法，能及早進(jìn)行治療。