血色病

【概述】　返回

　　血色病為一種罕見的先天性代謝缺陷病，由于過多的鐵質(zhì)沉著在臟器組織所致，引起不同程度的基質(zhì)細(xì)胞破壞、纖維組織增生及臟器功能障礙，臨床表現(xiàn)有肝硬化、糖尿病、皮膚色素沉著、內(nèi)分泌紊亂、心臟和關(guān)節(jié)病變。

【診斷】　返回

　　對臨床癥狀明顯的患者診斷不難，如患者有①血清鐵增高，②血清鐵飽和度增高③血清鐵蛋白增高，應(yīng)進(jìn)一步做肝活檢確診，有關(guān)數(shù)值列于下表。

表 血色病體內(nèi)各種形式鐵含量

　　應(yīng)除外如下幾種疾病：各種類型肝硬化、糖尿病、Addison病、肝豆?fàn)詈俗冃?/a>、發(fā)表朱萎縮。

【治療措施】　返回

　　應(yīng)早期診斷，早期治療。因已有肝硬化的血色病患者，預(yù)后差，壽命縮短，并發(fā)肝癌的機(jī)會高，而肝硬化前期的患者，如能及時將貯存的過多鐵排盡，則不影響壽命，且不會發(fā)生肝癌。由HLA分型確定的純合子，即使無明顯鐵貯積過多，也應(yīng)每年定期查轉(zhuǎn)氨酶、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和鐵蛋白，及時發(fā)現(xiàn)早期或已有鐵貯積過多患者，早期治療。

　　最根本的治療方法是放血療法以去除體內(nèi)過量的鐵，每500ml血含鐵約250mg，每次500ml，每周或每2周1次，直至把過多鐵排盡，一般需2～3年，以后根據(jù)情況，每2～4周放血1次，以維持療效。靜脈放血后，患者全身癥狀減輕，體重增加，皮膚色素沉著和肝、脾腫大減輕。對心力衰竭患者，可肌注鐵螯合劑，如去鐵敏0.5g，每日2次，待心臟好轉(zhuǎn)后，再用放血療法。

　　對于肝硬化腹水、門脈高壓、糖尿病和心力衰竭、性功能不全者，應(yīng)對癥治療。

【發(fā)病機(jī)理】　返回

　　血色病的發(fā)病機(jī)制主要是第六對染色體上基因異常，導(dǎo)致小腸粘膜對食物內(nèi)鐵吸收增加，以致體內(nèi)鐵含量增加，超過正常的5～10倍以上。示蹤核素檢查表明，血色病患者對口服鐵的吸收率可高達(dá)20%～45%（正常人為1.5%～4.4%)。體內(nèi)鐵沉積過多造成肝損害和肝硬化的機(jī)制有3種學(xué)說：①含鐵血黃素在溶酶體的酸性環(huán)境中，將鐵釋放出來，使溶酶體膜不穩(wěn)定，其中的水解酶類進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)，造成破壞；②過多的游離鐵使細(xì)胞器的類脂發(fā)生脂質(zhì)過氧化，線粒體和細(xì)胞膜進(jìn)一步破壞，使細(xì)胞死亡；③肝內(nèi)鐵過多，直接刺激膠原纖維的合成，導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化。

【病理改變】　返回

　　最突出的病理變化是各臟器實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有不等量的含鐵色素（含鐵血黃素、鐵蛋白)及非含鐵色素（脂褐素和黑色素)的沉著，并伴有纖維化。

　　一、肝臟

　　肝含鐵量常50～100倍于正常肝含鐵量的上限，最明顯異常是肝細(xì)胞內(nèi)有含鐵血黃素顆粒。主要分布在小管周邊，晚期膽管上皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都有鐵質(zhì)沉著，非特異性的變化有脂肪變性和空泡變性。幾乎所有有癥狀患者都存在肝纖維化或肝硬化，纖維間隔寬窄不一，纖維束起源于門靜脈周圍，然后延伸，包繞一個或數(shù)個小葉，其形態(tài)學(xué)變化類似慢性膽管部分梗阻。結(jié)節(jié)內(nèi)鐵質(zhì)沉積常是在肝細(xì)胞內(nèi)，而不累及纖維組織，提示結(jié)節(jié)的形成是纖維組織的包繞，而不是存活肝細(xì)胞的增生所致。

　　二、胰腺

　　胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞和外分泌細(xì)胞，都有鐵的過量沉積，有癥狀者，胰腺腺泡結(jié)構(gòu)破壞，小葉內(nèi)和小葉間明顯纖維化，胰島細(xì)胞減少。腺泡細(xì)胞內(nèi)及纖維組織鐵質(zhì)沉積明顯重于胰島Langerhans細(xì)胞，說明內(nèi)分泌細(xì)胞對鐵的毒性作用敏感。

　　三、其他內(nèi)分泌腺

　　甲狀腺腺泡、腎上腺髓質(zhì)球狀帶、垂體前葉細(xì)胞（嗜酸細(xì)胞除外)及甲狀旁腺都有含鐵血黃素沉著，睪丸生精上皮萎縮，但鐵質(zhì)沉著相對少。

　　四、皮膚

　　臨床所看到的皮膚色素沉著多是由于表皮基底的黑色素沉著，但是，在萎縮了的真皮和表皮上，可看到含鐵血黃素沉著到汗腺、血管內(nèi)皮和真皮結(jié)締組織而呈現(xiàn)出來的灰色色素沉著。

　　五、心臟

　　心臟明顯肥大，心肌受累嚴(yán)重，肌纖維數(shù)減少，心室肌有含鐵血黃素沉著，心內(nèi)膜下、收縮肌細(xì)胞含鐵血黃素沉著程度轉(zhuǎn)傳導(dǎo)組織重，心肌細(xì)胞核周圍可見貯鐵蛋白，這些細(xì)胞變性、壞死，代之以纖維組織。

　　六、關(guān)節(jié)

　　滑膜細(xì)胞內(nèi)有大量含鐵血黃素沉著，相關(guān)纖維組織內(nèi)有大量含鐵血黃素沉著，超微結(jié)構(gòu)顯示在合成細(xì)胞、纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞內(nèi)有鐵質(zhì)沉積，而巨噬細(xì)胞則幾乎不含鐵，軟骨細(xì)胞和周圍的軟骨組織有繼發(fā)性退行性變、鈣化，有軟骨下囊腫形成。

　　脾臟、骨髓、腦和神經(jīng)組織受累較輕。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　血色病患者當(dāng)體內(nèi)鐵貯積量達(dá)25～50g時才出現(xiàn)臨床癥狀。出現(xiàn)癥狀的平均年齡為50歲，但由血色病所致的早期臨床表現(xiàn)往往被忽視，因而通常拖延4～5年后才能確立診斷。本病男性多見，男女比例為8:1。

　　血色病最主要的癥狀為皮膚色素沉著，糖尿病、肝硬化和性腺功能減退。由于近代診斷方法的改進(jìn)，一些無典型癥狀或甚至尚未出現(xiàn)癥狀的純合子均可被發(fā)現(xiàn)。最近，對163例患者分析表明，83%有無力和嗜睡，58%有腹痛，43%有關(guān)節(jié)痛，38%有性欲減退和陽瘦長，15%有心功能衰竭癥狀。69%有肝硬化，83%肝腫大，13%脾腫大，20%體毛丟失，8%男性乳房發(fā)育，75%皮膚色素沉著，55%有臨床糖尿病。

　　一、肝臟

　　肝臟腫大先于肝硬化，其腫大程度與鐵質(zhì)沉積程度有關(guān)，血色病非肝硬化患者69%有肝腫大，肝硬化者中90%肝腫大，提示鐵沉積本身對肝臟病變起主要作用。肝硬化形成后，多出現(xiàn)肝功能不全和門脈高壓，肝功能試驗(yàn)可有血清白蛋白降低，凝血酶原時間延長，轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高，肝硬化其他非特異性表現(xiàn)有性欲減退、陽瘦長、閉經(jīng)、男性乳房發(fā)育。

　　導(dǎo)致肝硬化和肝纖維化的肝內(nèi)鐵沉積閾值為22mg/g干重，在肝硬化基礎(chǔ)上易發(fā)生肝癌，血色病肝硬化的癌發(fā)生率高于正常人的200倍，主要是原發(fā)性肝細(xì)胞癌，大部分可起源于肝內(nèi)膽管，肝外癌發(fā)生率不高。

　　右上腹痛多為慢性，但有時為急性，急性腹痛很劇烈，有時可致疼痛性休克，其原因尚不十分明了。

　　二、糖尿病

　　血色病肝硬化患者，71%有顯性糖尿病，其中60%為胰島素依賴型，31%為非胰島素依賴型；非肝硬化患者，20%有臨床糖尿病，其中60%為非胰島素依賴型。其余非顯性糖尿病的血色病患者，31%有糖耐量異常，對于經(jīng)過治療而長期存活的血色病糖尿病患者，其并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變和周圍血管病變與其他糖尿病相似。

　　三、皮膚色素沉著

　　幾乎所有患者均有皮膚色素沉著，尤其是裸露部位，但由于進(jìn)展隱匿，患者及其親屬往往不會注意。

　　四、心臟

　　1/3患者有心律不齊，15%患者可出現(xiàn)心力衰竭，心電圖示低電壓、T波變化、早搏、心房和心室顫動、束支傳導(dǎo)阻滯、超聲心動示全心擴(kuò)大。

　　五、關(guān)節(jié)病變

　　發(fā)生率為43%～57%，其中僅55%有關(guān)節(jié)疼痛癥狀，檢查可見關(guān)節(jié)病變，有些關(guān)節(jié)不痛，物理檢查也正常者，X線可發(fā)現(xiàn)有病變，如囊性變和關(guān)節(jié)邊緣硬化改變，多見于第二、三掌指關(guān)節(jié)，膝、髖關(guān)節(jié)也可受累。關(guān)節(jié)病變發(fā)生率與有否肝硬化無關(guān)，可作為首發(fā)現(xiàn)或唯一表現(xiàn)。

　　六、內(nèi)分泌腺異常

　　男性患者可出現(xiàn)性欲減退和陽痿，并伴有第二性征改變，這些改變常與肝臟受累有關(guān)，但多出現(xiàn)在肝硬化之前，女性閉經(jīng)與有無肝硬化無關(guān)，男性乳房發(fā)育的發(fā)生率低于其他原因所致肝硬化患者，且與有無肝硬化無關(guān)，性腺功能低下的大多數(shù)患者都存在有促性腺激素分泌低下、黃體激素低下、促卵泡生成素低下及對促性腺激素釋放激素反應(yīng)低下。

　　一般垂體-腎上腺和垂體-甲狀腺功能均正常。