卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶缺乏引起的一組疾病。
卟啉或其前體[如δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)和膽色素原(PBG)]生成，濃度異常升高，并在組織中蓄積，由尿和糞中排出。臨床表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚。
血紅素生物合成途徑
血紅素，一種含鐵的色素，參與血紅蛋白的組成，存在于機體內(nèi)所有組織。
血紅素生物合成途徑見圖14-1。8種不同的酶參與8步合成步驟，第1個酶和最后3個酶存在于線粒體中，而中間步驟中的酶存在于胞液中。
1.ALA合成酶，是血紅素生物合成途徑的第一個酶，它催化甘氨酸和琥珀酰輔酶A聚合成ALA。該酶積聚在線粒體的內(nèi)膜且需要5'-磷酸吡哆醛作為輔酶，不同的基因把紅細胞和非紅細胞的ALA合成酶進行編碼。
2.ALA脫水酶，存在于胞液中，它使2分子的ALA脫去2分子的水而合成單吡咯---PBG。鉛抑制ALA脫水酶，是由于它取代了酶中的鋅(酶活性所必需的金屬)。琥珀酰丙酮是一種ALA的結(jié)構(gòu)類似物，它是最強的酶抑制劑，可見于遺傳性酪氨酸血癥病人的尿和血中。
3.PBG脫氨酶催化4分子PBG聚合產(chǎn)生線性四吡咯，即HMB。有兩個PBG脫氨酶的同功酶：一個只存在于紅細胞中，而另一個則存在于非紅細胞中。這兩種PBG脫氨酶的同功酶是由不同的信使RNAs(mRNAs)進行編碼，這些mRNAs是由一個單基因通過交替的轉(zhuǎn)錄和嫁接而被轉(zhuǎn)錄。
4.尿卟啉原Ⅲ聚合酶催化HMB形成尿卟啉原Ⅲ，這涉及分子內(nèi)重排和影響D環(huán)的定向(HMB分子最右邊的吡咯環(huán)見圖14-1)大環(huán)閉合形成尿卟啉原Ⅲ。當該酶缺乏時，HMB則自發(fā)環(huán)化，沒有反向的D環(huán)，而形成尿卟啉原Ⅰ。
5.胞液中，尿卟啉原脫羧酶催化尿卟啉(8個羧基的卟啉)中羧甲基側(cè)鏈的4個羧基連續(xù)脫去產(chǎn)生7個羧基卟啉，6個羧基卟啉，5個羧基卟啉，最后形成糞卟啉原Ⅲ(一個4個羧基的卟啉)。此酶也能催化尿卟啉原Ⅰ形成糞卟啉原Ⅰ。
6.哺乳動物細胞中的糞卟啉原氧化酶是一種線粒體酶，它催化糞卟啉原Ⅲ的吡咯環(huán)A和B上的丙基脫去羧基和2個氫成為這些位置上的乙烯基而形成原卟啉原。這種酶不能代謝糞卟啉原Ⅰ。
7.原卟啉原Ⅸ氧化為原卟啉Ⅸ是由原卟啉原氧化酶起中介作用，該酶催化原卟啉原Ⅸ中心脫去6個氫原子。
8.亞鐵螯合酶，催化鐵嵌入原卟啉，是血紅素生物合成的最后一步。該酶并非對鐵有特異性，它也能催化一些其他金屬的嵌入例如鋅。
代謝途徑的中間體僅存在于細胞內(nèi)，正常排泄的量很少。他們的分子大小，溶解度和其他的性質(zhì)相互間差異很大。ALA，PBG和卟啉原是無色和無熒光的。原卟啉，最后的中間體，唯一被氧化的卟啉。氧化的卟啉受到長波紫外線照射時呈紅色熒光。漏到細胞外液的卟啉原自動氧化為卟啉而排泄。然而，一定量的未氧化的糞卟啉原可能排泄在尿中。ALA，PBG，尿卟啉，7羧基，6羧基和5羧基的卟啉是水溶性的，大部分排泄在尿中。糞卟啉(一個4羧基卟啉)是排泄在尿和膽汁中。硬卟啉(一種3羧基卟啉)和原卟啉(一種2羧基卟啉)很難溶解于水中，而不能由腎臟排泄。它們出現(xiàn)在血漿中，被肝臟攝取，然后排泄在膽汁和糞中，它們也可積聚在骨髓。
血紅素合成的控制
血紅素合成最多在骨髓，在那里血紅素和有氧轉(zhuǎn)輸功能的血紅蛋白結(jié)合，而在肝臟，則多數(shù)和細胞色素結(jié)合，它是電子轉(zhuǎn)輸?shù)鞍�。在肝臟大多數(shù)細胞色素是細胞色素P-450酶，它代謝藥物和許多其他外源的和內(nèi)源的化學品(參見第43節(jié))。
血紅素生物合成在肝臟和骨髓的調(diào)控機制是不同的。在肝臟血紅素合成是限速的，它受到第一個酶，ALA合成速度的控制(圖14-1，酶1)。正常肝細胞中酶活性十分緩慢，在肝臟為應(yīng)答各種化學療法而需要制造更多的血紅素時，酶的濃度顯著地上升。酶的合成也受細胞內(nèi)血紅素量的反饋控制，當游離的血紅素濃度高時，合成就降低。某些藥物和激素誘導(dǎo)肝細胞制造更多的ALA合成酶，血紅素及細胞色素P-450。
在骨髓，血紅素由成紅細胞和仍保留有線粒體的網(wǎng)織紅細胞制造，然而循環(huán)中的紅細胞沒有線粒體則不能形成血紅素。紅細胞系內(nèi)血色素合成至少部分受到細胞攝取鐵過程的調(diào)節(jié)。骨髓細胞表達某些途徑中酶的紅細胞系的特異形式。紅細胞系的特異ALA合成酶受到在mRNA中的鐵應(yīng)答元素的調(diào)節(jié)，它也部分受到為形成血紅蛋白而合成血紅素的組織特異調(diào)節(jié)。
病因?qū)W和發(fā)病機制
血紅素生物合成途徑中的8個酶已全部被克隆，定序和染色體定位(表14-1)。某些X連鎖鐵粒幼紅細胞性貧血已被發(fā)現(xiàn)有紅細胞系特異形式的ALA合成酶的突變。卟啉癥和相關(guān)疾病和其他7個酶的缺乏有關(guān)，這些酶的突變基因已被確定。雖然各種類型的遺傳性卟啉病和特異的酶缺乏有關(guān)，但是有一定量酶缺乏的病人來源于同一家庭，似乎酶有不同的突變基因。因此，這些疾病在分子水平上有不均一性。
當血紅素生物合成途徑的酶缺乏時，其底物和血紅素前體可積聚在骨髓或肝臟。血液中這些血紅素前體增多，并被轉(zhuǎn)運至其他組織，隨尿和糞排出體外。醫(yī)學全在線www.med126.com
某些卟啉病，尤其是早期卟啉前體ALA，PBG升高的卟啉病，可損害神經(jīng)，出現(xiàn)多種癥狀，如腹痛，肌無力，后者可發(fā)展為肌麻痹。推測神經(jīng)癥狀的發(fā)病機制有過多血紅素中間產(chǎn)物在神經(jīng)系統(tǒng)作用，或神經(jīng)系統(tǒng)缺乏血紅素合成。但ALA和其他血紅素代謝產(chǎn)物未證明有神經(jīng)毒性，病人神經(jīng)組織未發(fā)現(xiàn)有血紅素缺乏。確切發(fā)病機制還不清楚。
引起組織和血漿中卟啉(如尿卟啉，糞卟啉，原卟啉)升高的卟啉病可有光敏感性。在有O2 條件下，當這些卟啉在波長400nm光線照射下可產(chǎn)生帶電不穩(wěn)定氧，稱為單線態(tài)氧(singletoxygen)，可引起組織損傷。因為皮膚是暴露在光線下最多的組織，故皮膚特別敏感。
卟啉病分類
卟啉病可根據(jù)特異酶缺乏來準確分類。其他根據(jù)臨床特征來分類，有臨床實用性但互相有重疊交叉。急性卟啉病引起神經(jīng)癥狀，往往是間歇性的；皮膚卟啉病引起皮膚光敏感。急性間歇性卟啉病，ALA脫水酶缺乏卟啉病，遺傳性糞卟啉病和肝卟啉病組成急性卟啉病。遲發(fā)性皮膚卟啉病，遺傳性糞卟啉病，肝卟啉病，紅細胞生成性原卟啉病，先天性紅細胞生成性卟啉病和肝紅細胞生成性卟啉病組成皮膚卟啉病。肝性卟啉病，過多的血紅素前體主要來自肝臟；紅細胞生成性卟啉病，過多的血紅素前體主要來自骨髓。
本節(jié)中首先討論三種最常見的卟啉病，按照血紅素生物合成途徑中酶缺乏順序來描述(表14-2)。少見卟啉病分別簡述，也按照血紅素生物合成途徑中酶缺乏順序來討論。
實驗室檢查
卟啉病癥狀與其他疾病相似。某些實驗室檢查對診斷卟啉病敏感且特異，疾病發(fā)作時實驗結(jié)果明顯異常。當懷疑卟啉病存在時，必須合適選擇實驗檢查項目，以提供特異性診斷信息。最好依靠少數(shù)敏感和特異的試驗來進行篩查(表14-3)。大多數(shù)情況下，急性卟啉病的篩查試驗僅僅是檢測尿中ALA及PBG含量。Watson-Schwartz試驗是定性試驗，已被廣泛用于檢測尿中過多PBG。更受歡迎的快速檢測尿PBG的方法是使用試劑盒，常用離子交換樹脂塑料筒。Mauzerall和Granick定量檢測法用于證實PBG和ALA篩選試驗的陽性結(jié)果。疑診皮膚性卟啉病時應(yīng)檢測血卟啉。紅細胞酶測定是第二線試驗，平常不作，只在相關(guān)篩查試驗異常時才作。測定尿，糞和紅細胞卟啉也是第二線試驗，因為缺乏特異性(如其他情況下，它們亦可異常)，故不適合作篩查試驗(表14-3)。
