三、興奮收縮耦聯(lián)障礙
心肌細(xì)胞除極化引發(fā)胞質(zhì)Ca2+濃度瞬變，將心肌電活動(dòng)與機(jī)械活動(dòng)耦聯(lián)(圖14-5)。神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及各種變力性干預(yù)因素，主要是通過(guò)對(duì)這一過(guò)程的調(diào)節(jié)而改變心肌舒縮強(qiáng)度。心肌胞質(zhì)Ca2+濃度穩(wěn)態(tài)受胞膜Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)和肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)雙重調(diào)節(jié)。
(一)心肌對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)性降低
當(dāng)心臟功能降低使心輸出量減少時(shí)，反射性地引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，激活β受體產(chǎn)生變率和變力效應(yīng)(圖14-3)，是實(shí)現(xiàn)心泵功能代償調(diào)節(jié)的主要機(jī)制。若這種反射調(diào)節(jié)效應(yīng)降低，必將導(dǎo)致心泵代償功能降低。
1．心肌組織中去甲腎上腺素釋放減少 慢性心臟功能降低引起交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)興奮性增高，致使心交感神經(jīng)末梢儲(chǔ)存的NE耗竭；肥大心肌酪氨酸羥化酶活性降低使NE合成減少；心肌改建使肥大心肌中交感神經(jīng)纖維數(shù)量相對(duì)減少(表14-3)，都造成改建心肌對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮調(diào)節(jié)的反應(yīng)性降低。
2．心肌β腎上腺素受體減敏 人類心肌中β腎上腺素受體的數(shù)量是α腎上腺素受體的2倍，且主要為β1腎上腺素受體。體內(nèi)兒茶酚胺持續(xù)高水平，引起β受體對(duì)激動(dòng)劑敏感性降低，稱為β受體減敏(desensitization)。減敏的機(jī)制之一是β1受體mRNA表達(dá)降低，導(dǎo)致β受體減少，即受體密度下調(diào)。另一減敏的機(jī)制是β2受體分子中蛋白激酶的磷酸化位點(diǎn)磷酸化，使β2受體與興奮性G蛋白(Gs)脫偶聯(lián)。減敏對(duì)減輕持續(xù)高濃度兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用有保護(hù)意義，但卻使心泵功能的代償調(diào)節(jié)效應(yīng)降低。
3．心肌G蛋白功能障礙 NE與β受體結(jié)合后，通過(guò)胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)，再激活腺苷酸環(huán)化酶。實(shí)驗(yàn)性心力衰竭動(dòng)物心肌中Gs顯著減少，雖在人類衰竭心肌中未發(fā)現(xiàn)Gs大幅減少，卻發(fā)現(xiàn)抑制性G蛋白(Gi水平明顯上調(diào)。無(wú)論是Cs減少，或Gi增多，都使Cs／Gi比值降低，使腺苷酸環(huán)化酶活性降低，cAMP生成減少，導(dǎo)致β受體激活引起的細(xì)胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程障礙。
(二)心肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙
1、心肌細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和心力衰竭患者的心肌研究都發(fā)現(xiàn)，衰竭心肌胞質(zhì)中游離Ca2+濃度在心肌舒張期較正常心肌升高，而收縮期較正常心肌降低，表明衰竭心肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。
心肌改建中的基因表達(dá)改變，使肥大心住院醫(yī)師肌細(xì)胞膜L型鈣通道蛋白和肌漿網(wǎng)鈣通道蛋白表達(dá)減少，同時(shí)肌漿網(wǎng)鈣泵表達(dá)也明顯下調(diào)。其結(jié)果造成心肌細(xì)胞除極化時(shí)，胞外進(jìn)入胞漿和肌漿網(wǎng)釋放進(jìn)入胞漿Ca2+的速度、幅度降低，即鈣瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù)目減少，導(dǎo)致心肌收縮能力降低。而復(fù)極化后將胞漿中Ca2+轉(zhuǎn)人肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存的速度和量亦減少，導(dǎo)致心肌主動(dòng)舒張障礙(圖14-7)。
2．肌鈣蛋白功能障礙 將缺血心肌和正常心肌的收縮蛋白和調(diào)節(jié)蛋白分別游離，進(jìn)行交叉重建實(shí)驗(yàn)。結(jié)果缺血心肌的收縮蛋白與正常心肌的調(diào)節(jié)蛋白重組后收縮功能正常，而正常心肌的收醫(yī).學(xué)全在線縮蛋白與缺血心肌的調(diào)節(jié)蛋白重組后收縮功能減弱。這一結(jié)果表明缺血心肌收縮功能降低，主要因心肌調(diào)節(jié)蛋白功能異常。研究發(fā)現(xiàn)，心肌胞質(zhì)H+抑制肌鈣蛋白與Ca2+的親和力；另外，H+可競(jìng)爭(zhēng)Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合，從而阻斷有效橫橋形成。因而心肌缺氧酸中毒導(dǎo)致肌鈣蛋白與Ca2+結(jié)合受抑，從而抑制心肌興奮—收縮
耦聯(lián)，降低心肌收縮能力
3．心肌細(xì)胞膜受損Ca2+內(nèi)流增多 引起心功能障礙的病因激活心肌中一些損傷性活性因子如TNF—α、氧自由基等持續(xù)高濃度生成，可致心肌細(xì)胞膜不同程度的損傷，使質(zhì)膜對(duì)Ca2+通透性增高，Ca2+內(nèi)流增多加重舒張期心肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)量，導(dǎo)致心肌舒張?jiān)缙贑a2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。
