一葉萩堿

    1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
給大鼠、小鼠、家兔、蟾蜍、貓、犬、猴注射一葉秋堿后,小劑量能提高反射的興奮性,大劑量則引起強(qiáng)直性驚厥,最后死于呼吸停止。腹腔注射一葉秋堿時(shí),引起小鼠肌群輕顫的ED50為20.5mg/kg,而引起小鼠半數(shù)驚厥量ED50為29mg/kg,由蟾蜍淋巴囊給藥引起驚厥后,對(duì)去大腦、延髓蟾蜍仍能保持驚厥狀態(tài);而毀壞脊髓以后驚厥狀態(tài)則消失。一葉秋堿對(duì)抗美乃星、眠爾通及烏拉坦抑制屈曲反射的作用為士的寧的1/10到1/20左右,作用維持時(shí)間均較短。另有實(shí)驗(yàn)證明,一葉秋堿尚能明顯提高貓的后肢肌肉張力并加強(qiáng)尾部反射,但對(duì)大鼠神經(jīng)肌肉標(biāo)本并無直接興奮作用,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是脊髓具有明顯的興奮作用。一葉秋堿的鹽酸鹽和硝酸鹽對(duì)中樞的興奮作用很強(qiáng)。
一葉秋堿以五種神經(jīng)遞質(zhì)受體作用的實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)以[3H]muscimol為放射配基測(cè)定一葉秋堿和gABA對(duì)大鼠全腦gABA受體的章合力時(shí)BA受體的特異結(jié)合,其IC50為0.22×10\-7mol/L,一葉秋堿的IC50 始終介于10mol/L-4mol/L～10-5mol/L之間。在其它受體實(shí)驗(yàn)中,未觀察到一葉秋堿對(duì)大鼠腦膜α1、α2-去甲腎上腺素受體和M-膽堿受體以及北京鴨紅細(xì)胞β-去甲腎上腺素具有親合力。另有實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)一葉秋堿的濃度為1mmol/L時(shí),gABA引起的膜去極化受到明顯抑制,但并不抑制由甘氨酸或牛磺酸所引起膜去極化有所加強(qiáng),說明它是一種gABA受體拮抗劑。
戊四氮對(duì)一葉秋堿所致驚厥有顯著的協(xié)同作用,能明顯降低其半數(shù)驚厥量,但不能加強(qiáng)士的寧的作用;而用驚厥閾下劑量的士的寧則對(duì)一葉秋堿的驚厥作用無影響。一葉秋堿還能明顯地對(duì)抗眠爾通等藥物對(duì)中腦水平的抑制作用,能使它們引起睡眠的動(dòng)物翻正反射恢復(fù),對(duì)眠爾通的半數(shù)翻正反射恢復(fù)的有效量為3.07mg/kg,此劑量略低于此時(shí)一葉堿的半數(shù)驚厥量(3.70mg/kg),而使戊巴比妥鈉睡眠小鼠恢復(fù)翻正反射之半數(shù)有效時(shí)則為其半數(shù)驚厥量的2.5倍,以美乃星的對(duì)抗作用則較弱。上述結(jié)果表示一葉秋堿對(duì)中腦部位也有明顯的興奮作用。
咖啡因與一葉秋堿無明顯協(xié)同作用,但卻能增強(qiáng)士的寧的作用。一葉秋堿對(duì)清醒的腦電活動(dòng)、犬鼠和小鼠的自發(fā)活動(dòng)及大鼠的條件反射等均無明顯影響。一葉秋堿對(duì)腦電的影響可被戊巴比受鈉抑制。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明,一葉秋堿對(duì)大腦皮層的興奮作用比士的寧弱。但另有報(bào)告認(rèn)為,一葉秋堿能明顯提高大鼠的條件反射量、縮短潛伏期,并能使家兔腦電出現(xiàn)高幅慢波。此外,一葉秋堿能增加大腦、脊髓及肝、腎、肌肉等組織對(duì)氧的消耗量。一葉秋堿對(duì)大鼠新鮮血漿膽堿酯酶有輕度抑制作用,當(dāng)藥物濃度為2×10\-5mM時(shí),對(duì)膽堿酯酶的抑制率為24.8%,藥物濃度為2×1\-4mM時(shí),抑制率為47%,其抑制作用比加蘭他敏弱。亦有報(bào)告認(rèn)為,一葉秋堿對(duì)膽堿酯酶及單胺氧化酶幾乎無影響。
2.對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的作用
一葉秋堿可使猴、狗及貓大量分泌唾液,并使心率加快,說明其對(duì)植物神經(jīng)亦有興奮作用。
3.其它作用
給麻醉犬、貓或家兔靜脈注射一葉秋堿能使血壓升高,心收縮力加強(qiáng),呼吸興奮。亦有報(bào)道一葉秋堿和硝酸一葉秋堿對(duì)家兔和犬均有血壓下降現(xiàn)象,對(duì)家兔的作用更加明顯,并對(duì)離體兔耳血管灌流無收縮血管的作用。
4.體內(nèi)過程
大鼠灌服一葉秋堿后很快自消化道內(nèi)消失,15min后即僅存一半。離體組織溫育實(shí)驗(yàn)表明大鼠小腸1h能使70%的一葉堿破壞。小白鼠腹腔注射0.5后即刻處死,給藥量的43%已在體內(nèi)消失,5分鐘后體內(nèi)已不能測(cè)出。貓于皮下注射20min、兔于耳靜注后30min,各組織藥物濃度均近于零。給大鼠靜注后1～2min,體內(nèi)各組織藥物濃度以腎臟為最高,心、腦次之。而4～5min后,除腎與心濃度略高外,其它各組織含量均極低。但人、大鼠、犬及猴口服本品24h內(nèi)僅分別自尿中排出給藥量的2%、4.5%、9.3%和0.62%。靜注4mg后,在24h自大鼠膽道排除2%～5%。亦有實(shí)驗(yàn)表明,口服一葉秋堿硝酸鹽100mg/kg后,1.5～2h犬中毒死亡,測(cè)得其嘔吐物和尿中的藥物濃度最高,在胃、腸、肝、腎、腦、心和肺較低。鼠糞及猴糞均不含藥物。
實(shí)驗(yàn)證明,大鼠紅細(xì)胞代謝一葉秋堿的能力最強(qiáng),全血次之,血漿無代謝能力,溫育1h藥物的消失率分別為89.5%、73.8%及0%。大鼠肝切片或勻漿代謝一葉秋堿的能力也很強(qiáng), 1h能使84%的藥物破環(huán)。小鼠預(yù)先經(jīng)藥酶抑制劑SKF525A處理或用四氯化碳損害肝臟后,一葉秋堿的毒性明顯加強(qiáng)。肺、脾、腎及其它組織也均能代謝一葉秋堿,但作用較弱。上述結(jié)果表明,一葉秋堿可自消化道吸收,但也可被消化道破環(huán),藥物在體內(nèi)代謝迅速,代謝一葉秋堿的酶體系主要存在于細(xì)紅胞及肝臟,未被代謝的少量可經(jīng)尿排出。