病理學(xué):第六節(jié)　風(fēng)濕病

風(fēng)濕�。╮heumatism)是一種與A組β溶血性鏈球菌感染有關(guān)的的變態(tài)反應(yīng)性疾病。病變主要累及全身結(jié)締組織，呈急性或慢性結(jié)締組織炎癥，膠原纖維發(fā)生纖維素樣變性。本病為結(jié)締組織病（connective tissue disease)即膠原病的一種。心臟、關(guān)節(jié)和血管最常被累及，以心臟病變最為嚴(yán)重。急性期稱為風(fēng)濕熱（rheumatic fever)，臨床上，除有心臟和關(guān)節(jié)癥狀外，常伴有發(fā)熱、毒血癥、皮疹、皮下結(jié)節(jié)、舞蹈癥等癥狀和體征；血液檢查，抗鏈球菌溶血素O抗體滴度增高，血沉加快等。

本病可發(fā)生于任何年齡，但多始發(fā)于5～14歲兒童，發(fā)病高峰為6～9歲。常反復(fù)發(fā)作，急性期過后，可造成輕重不等的心瓣膜器質(zhì)性病變。

風(fēng)濕病多發(fā)生于寒冷地區(qū)，熱帶地區(qū)少見。在我國，以東北和華北發(fā)病較多，是一種常見病。

一、病因和發(fā)病機(jī)制

風(fēng)濕病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但其發(fā)生與A組β溶血性鏈球菌的感染有關(guān)。本病多發(fā)生于寒冷地區(qū)，與鏈球菌感染盛行地區(qū)一致。冬、春季氣候寒冷而潮濕，易發(fā)生急性扁桃體炎、咽峽炎，從而導(dǎo)致風(fēng)濕病。抗生素的廣泛應(yīng)用不但能預(yù)防和治療咽峽炎、扁桃體炎，而且明顯地減少風(fēng)濕病的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

近來研究證明：A組溶血性鏈球菌胞壁的成分中，M-蛋白和C-多糖具有特異的抗原性。此外，A組溶血性鏈球菌能產(chǎn)生一些酶，亦具有抗原性，并能破壞相應(yīng)的底物，如鏈球菌溶血素O（能分解血紅蛋白)、鏈激酶能激活血中纖維蛋白溶酶原，使之變?yōu)槔w維蛋白溶酶（分解纖維蛋白)、鏈球菌透明質(zhì)酸酶（分解透明質(zhì)酸)、鏈道酶（能分解DNA)及鏈球菌煙酰胺腺嘌呤二核苷酸酶。此外，還能產(chǎn)生鏈球菌溶血素S（SLS，為脂蛋白，抗原性微弱)。在鏈球菌感染時，初次接觸抗原后約7～10天，即有抗體形成。在急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，在咽峽炎初次發(fā)作后10～15天，患者血清抗鏈球菌抗體滴度明顯升高。至今，臨床上仍以檢測抗鏈球菌溶血素O作為診斷指標(biāo)（滴度1：500單位以上為陽性)。

發(fā)病機(jī)制有以下學(xué)說：①鏈球菌感染學(xué)說：認(rèn)為本病是鏈球菌直接感染所致，但從病灶中均未能檢測或分離出鏈球菌。②鏈球菌毒素學(xué)說：認(rèn)為病變是由鏈球菌毒素（如SLS、SLO、鏈球菌蛋白酶、C-多糖等)所引起。③變態(tài)反應(yīng)學(xué)說：認(rèn)為病變是由于機(jī)體對鏈球菌抗原產(chǎn)生超敏反應(yīng)（主要為Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)常伴有血內(nèi)補(bǔ)體減少，兩者均不見于風(fēng)濕熱。而且，幾乎不能解釋Aschoff小體的發(fā)生。④自身免疫學(xué)說：目前支持者最多。大多數(shù)風(fēng)濕熱患者可證明有對心內(nèi)膜（或心肌原纖維)、平滑肌（如血管壁)、心內(nèi)膜等起反應(yīng)的自身抗體。再者，已證明鏈球菌與組織成分之間存在交叉反應(yīng)，即M-蛋白與心肌抗原之間（將M-蛋白注射于動物體內(nèi)，產(chǎn)生的抗體可與心肌內(nèi)膜起反應(yīng))鏈球菌多糖與心肌糖蛋白之間，以及鏈球菌透明質(zhì)酸與軟骨的蛋白多糖復(fù)合物之間的交叉反應(yīng)。在活動性風(fēng)濕性全心炎患者，免疫熒光檢查證明，心肌內(nèi)有彌漫的免疫球蛋白沉積；心瓣膜（主要在閉鎖緣)有IgG沉積，然而是否有自身抗體性質(zhì)尚無定論。總之，體液因素（Ⅲ型超敏反應(yīng)、自身免疫)、細(xì)胞介導(dǎo)免疫及毒素作用都可能參與發(fā)病環(huán)節(jié)。

二、基本病變

風(fēng)濕熱時，病變可累及全身結(jié)締組織，特別是心臟各層均可被累及；小動脈亦往往被侵犯。病變發(fā)展過程大致可分為三期：

1．變質(zhì)滲出期 開始是結(jié)締組織纖維發(fā)生粘液樣變性，可見膠原纖維腫脹（原纖維間水腫，intermicrofibrillary　edema)，結(jié)締組織基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖（主要為氨基葡聚糖)增多。HE染色呈嗜堿性，甲苯胺藍(lán)染色呈異染性，即呈紅色。繼而腫脹的膠原纖維斷裂、崩解成無結(jié)構(gòu)的顆粒狀物，與基質(zhì)中的氨基葡聚糖混合在一起，加上免疫球蛋白、有時還有纖維蛋白沉積，致使病灶的染色性狀頗似纖維蛋白，因此稱為纖維素樣變性（纖維素樣壞死)。此外，病灶中還有少量漿液和炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、個別中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)浸潤。此期持續(xù)約1個月。

2．增生期 亦稱為肉芽腫期（granulomatous phase )，其特點(diǎn)是形成具有疾病特征性的風(fēng)濕性肉芽腫，即Aschoff小體（Aschoff body)，對本病具有診斷意義。

Aschoff　小體體積頗小，一般顯微鏡下才能看見（圖8-19)，多發(fā)生于心肌間質(zhì)、心內(nèi)膜下和皮下結(jié)締組織；心外膜、關(guān)節(jié)和血管等處少見。在心肌間質(zhì)內(nèi)者多位于小血管旁，略帶圓形或梭形，其中心部為纖維素樣壞死灶，周圍有各種細(xì)胞成分：①Anitschkow細(xì)胞：胞漿豐富，嗜堿性，核大，呈卵圓形、空泡狀。染色質(zhì)集中于核的中央，核的橫切面狀似梟眼；縱切面上，染色質(zhì)狀如毛蟲。②Aschoff巨細(xì)胞（Aschoff　giant cell)：含有1～4個泡狀的核，與Anitschkow細(xì)胞相似，胞漿嗜堿性。以上兩種細(xì)胞的來源尚有爭論，但現(xiàn)代標(biāo)記技m.zxtf.net.cn/wszg/術(shù)證明其為巨噬細(xì)胞源性。③小體內(nèi)還有少量淋巴細(xì)胞（主要為T細(xì)胞)和個別中性粒細(xì)胞。此期經(jīng)過約2～3個月。

圖8-19　Aschoff小體

主由Anitschkow細(xì)胞、Aschoff巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等組成，中心部常有纖維素樣壞死物

3．瘢痕期（愈合期) 細(xì)胞成分減少，出現(xiàn)纖維母細(xì)胞，產(chǎn)生膠原纖維，并變?yōu)槔w維細(xì)胞。整個小體變?yōu)樗笮涡●：�。此期�?jīng)過約2～3個月。

本病病變的自然經(jīng)過為4～6個月，但常反復(fù)發(fā)作，因此，新舊病變常同時并存。

發(fā)生在漿膜的風(fēng)濕病變主要為漿液性和（或)纖維素性炎癥。

三、各器官的病變

（一)風(fēng)濕性心臟病

風(fēng)濕病時病變常累及心臟各層，故稱為風(fēng)濕性全心炎（rheumatic pancarditis)。

1．風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎 風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎（rheumatic endocarditis)常侵犯心瓣膜，其中二尖瓣最常被累及，其次為二尖瓣和主動脈瓣同時受累。三尖瓣和肺動脈瓣一般不被累及。腱索和左心房壁內(nèi)膜有時也可被侵犯。

病變早期表現(xiàn)為漿液性心內(nèi)膜炎，瓣膜腫脹、透亮，但尸檢時這種早期變化幾乎看不到。鏡下，瓣膜因漿液性滲出物而變得疏松，伴有巨噬細(xì)胞的游入，膠原纖維發(fā)生纖維素樣壞死。其后，壞死灶周圍出現(xiàn)Anitschkow細(xì)胞，嚴(yán)重病例可有Aschoff小體形成（圖8-20)。幾周后，在瓣膜閉鎖緣上有單行排列的，直徑為1～2mm的疣狀贅生物（verrucous vegetation)。此種心內(nèi)膜炎又稱為疣狀心內(nèi)膜炎（verrucous endocarditis)。這些疣贅物呈灰白色半透明，附著牢固，一般不易脫落（圖8-21)。鏡下，疣贅物為由血小板和纖維素構(gòu)成的白色血栓。疣贅物主要發(fā)生于二尖瓣的心房面和主動脈瓣心室面，其原因：由于瓣膜炎癥波及內(nèi)皮細(xì)胞使之受損傷，同時由于心瓣膜不停地關(guān)閉和啟開，閉鎖緣處內(nèi)膜經(jīng)常受到摩擦和血流沖擊，使受損內(nèi)皮細(xì)胞脫落，內(nèi)皮下膠原裸露，因而導(dǎo)致血栓形成。有時，左心房壁亦有血栓形成。

圖8-20 風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎

心內(nèi)膜切片上見增生的細(xì)胞呈柵狀排列并有Aschoff小體形成

圖8-21 風(fēng)濕性疣狀心內(nèi)膜炎

二尖瓣和主動脈瓣閉鎖緣見呈單行排列整齊的細(xì)小疣贅物

病變后期，心內(nèi)膜下病灶發(fā)生纖維化，疣贅物亦發(fā)生機(jī)化。由于風(fēng)濕病常反復(fù)發(fā)作，瘢痕形成越來越多。心壁內(nèi)膜可增厚、粗糙和皺縮，尤以左心房后壁更為顯著，稱為McCallum斑（McCallum’s patch)。

心瓣膜由于病變反復(fù)發(fā)作和機(jī)化，大量結(jié)締組織增生，致使瓣膜增厚、卷曲、縮短以及鈣化，瓣葉之間可發(fā)生粘連和纖維性愈著，腱索增粗和縮短，終致形成慢性心瓣膜病（圖8-22)。

圖8-22 風(fēng)濕性二尖瓣瓣膜病

瓣膜增厚、變形，瓣葉粘連，腱索增粗、縮短。左心房顯著擴(kuò)張

2．風(fēng)濕性心肌炎 風(fēng)濕性心肌炎（rheumatic myocarditis)主要累及心肌間質(zhì)結(jié)締組織。心肌小動脈近旁的結(jié)締組織發(fā)生纖維素樣壞死，繼而形成Aschoff小體（圖8-23)。小體呈彌漫性或局限性分布，大小不一，多呈梭形，最常見于左心室后壁、室間隔、左心房及左心耳等處。后期，小體發(fā)生纖維化，形成梭形小瘢痕。

圖8-23 風(fēng)濕性心肌炎

心肌間質(zhì)中血管旁可見群集的Anitschkow細(xì)胞（Aschoff小體)，小體已有部分纖維化。右下角為Anitschkow細(xì)胞的高倍放大照片，其核狀似梟眼

有時在兒童，滲出性病變特別明顯，心肌間質(zhì)發(fā)生明顯水腫及彌漫性炎性細(xì)胞浸潤。嚴(yán)重者常引起心功能不全。

風(fēng)濕性心肌炎�？捎绊懶募∈湛s力，臨床上表現(xiàn)為心搏加快，第一心間低鈍，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心功能不全。心電圖常見P－R間期延長，可能是由于病變波及房室結(jié)或迷走神經(jīng)興奮所致。

3．風(fēng)濕性心包炎 風(fēng)濕病時，心包幾乎總被累及，但臨床上，僅15％的風(fēng)濕性心包炎（rheumatic pericarditis)病例被確診。病變主要累及心包臟層，呈漿液性或漿液纖維素性炎癥，心外膜結(jié)締組織可發(fā)生纖維素樣變性。心包腔內(nèi)可有大量漿液滲出（心包積液)。叩診心界向左、右擴(kuò)大，聽診時心音遙遠(yuǎn)，X線檢查，心臟呈梨形。當(dāng)有大量纖維蛋白滲出時，心外膜表面的纖維素因心臟的不停搏動而成絨毛狀，稱為絨毛心（cor villosum)（圖8-24)�；謴�(fù)期，漿液逐漸被吸收，纖維素亦大部被溶解吸收，少部分發(fā)生機(jī)化，致使心包的臟、壁兩層發(fā)生部分粘連，極少數(shù)病例可完全愈著，形成縮窄性心包炎（consrictive pericarditis)。

圖8-24 風(fēng)濕性心外膜炎

心外膜上覆蓋一層纖維素性假膜，呈絨毛狀（絨毛心)

（二)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

約75％風(fēng)濕熱患者早期出現(xiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatic arthritis)。常累及大關(guān)節(jié)，最常見于膝和踝關(guān)節(jié)，其次是肩、腕、肘等關(guān)節(jié)。各關(guān)節(jié)常先后受累，反復(fù)發(fā)作，局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙。鏡下，病變主要為漿液性炎，并有少量淋巴細(xì)胞和纖維素滲出，有時在關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織內(nèi)可有少數(shù)Aschoff小體形成。愈復(fù)時，漿液性滲出物被完全吸收，一般不留后遺癥。

（三)風(fēng)濕性動脈炎

風(fēng)濕性動脈炎（rheumatic　arteritis)可發(fā)生于冠狀動脈、腎動脈、腸系膜動脈、腦動脈、主動脈和肺動脈等。急性期，血管壁發(fā)生粘液樣變性和纖維素樣壞死，伴有炎癥細(xì)胞浸潤，可有Aschoff小體形成，并可繼發(fā)血栓形成。后期，血管壁因瘢痕形成而呈不規(guī)則增厚，管腔狹窄。

（四)皮膚病變

滲出性病變：軀干和四肢皮膚出現(xiàn)環(huán)形紅斑（erythema annulare)，為環(huán)形或半環(huán)形淡紅色斑，1～2日可消退m.zxtf.net.cn/shouyi/，發(fā)生于風(fēng)濕熱的急性期，對急性風(fēng)濕病有診斷意義。鏡下，紅斑處真皮淺層血管充血，血管周圍水腫及炎性細(xì)胞浸潤。

增生性病變：皮下結(jié)節(jié)（subcutaneous　nodules)多見于肘、腕、膝、踝關(guān)節(jié)附近伸側(cè)面皮下，直徑0.5～2cm，圓形或橢圓形，質(zhì)地較硬，活動，壓之不痛。鏡下，結(jié)節(jié)中心為大片纖維素樣壞死物質(zhì)，其周圍可見增生的纖維母細(xì)胞和Anitschkow細(xì)胞呈柵狀排列，伴有炎性細(xì)胞（主要為淋巴細(xì)胞)浸潤。數(shù)周后，結(jié)節(jié)逐漸纖維化而變?yōu)轳：劢M織。風(fēng)濕熱時，皮下結(jié)節(jié)并不經(jīng)常出現(xiàn)，但有診斷意義。

（五)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變

多見于5～12歲兒童，女孩多于男孩。主要病變?yōu)轱L(fēng)濕性動脈炎，可有神細(xì)胞變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生及膠質(zhì)結(jié)節(jié)形成。病變主要累及大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦及小腦皮層。當(dāng)錐體外系統(tǒng)受累較重時，患兒出現(xiàn)肢體的不自主運(yùn)動，稱為小舞蹈癥（chorea minor)。