Schneider等于1982年從牛腎上腺分離出LDL受體，以后又分離出編碼牛LDL受體羧基末端1/3氨基酸的cDNA，并初步闡明了牛LDL受體cDNA，推導(dǎo)出人LDL受體的氨基酸序列。
LDL受體是一種多機(jī)能蛋白，由836個(gè)氨基酸組成的36面體結(jié)構(gòu)蛋白，分子量約115kD。由五種不同的區(qū)域構(gòu)成（見圖6-1)，各區(qū)域有其獨(dú)特的功能。
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圖6-1 LDL受體與VLDL受體結(jié)構(gòu)
1．配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域由292個(gè)氨基酸殘基組成，其中共有47個(gè)半胱氨基酸，含有七個(gè)由40個(gè)氨基酸殘基組成的與補(bǔ)體CB、Cq類似的重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)系列中有6個(gè)Cys殘基，所有42個(gè)Cys殘基均已構(gòu)成二硫鍵，重復(fù)序列2、3、6、7是結(jié)合LDL所必需的，其中任何一種發(fā)生突變，均使受體喪失結(jié)合LDL的能力。重復(fù)序列5則與結(jié)合β-VLDL有關(guān)，若該序列突變時(shí)，該受體結(jié)合β-VLDL的能力喪失60%。該受體不僅能結(jié)合LDL，還能結(jié)合VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒；它不僅能識(shí)別ApoB100，也可識(shí)別ApoE的脂蛋白。ApoE、B100m.zxtf.net.cn/shouyi/為LDL受體的配體，因此，LDL受體又稱為ApoB100，E受體。
2．EGF前體結(jié)構(gòu)域 約由400個(gè)氨基酸殘基組成的肽段，有5個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列包括25個(gè)氨基酸殘基。EGF前體結(jié)構(gòu)域與小鼠上皮細(xì)胞生長因子（epidermal growth factor,EGF)前軀體有同源性，這一區(qū)域因此而得名，Mutagenisis等在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這個(gè)區(qū)域的肽段，屬于細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)蛋白，起著支撐作用。
3．含糖基結(jié)構(gòu)域 由58個(gè)氨基酸殘基組成，是緊靠細(xì)胞膜面的肽段，由18個(gè)絲氨酸或蘇氨酸構(gòu)成0-連接糖鏈，對(duì)LDL受體起著支撐作用。
4．跨膜結(jié)構(gòu)域 由22個(gè)氨基酸殘基組成，富含疏水氨基酸殘基，屬于跨膜蛋白，起著固系于細(xì)胞膜中的拋錨作用。這個(gè)區(qū)域缺陷，影響受體的細(xì)胞外分泌。
5．胞液結(jié)構(gòu)域 位于細(xì)胞膜的胞漿側(cè)，由50個(gè)氨基酸殘基組成，C-末端位于胞漿并“深埋”于胞漿之中。
人LDL受體基因長度45kD，由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子組成共長達(dá)2535bp。LDL受體基因如圖6-2所示。
外顯子1編碼短的5"側(cè)序列及信號(hào)肽。內(nèi)含子1在信號(hào)肽遠(yuǎn)端2個(gè)氨基酸處中斷編碼序列。配體結(jié)合域中的7個(gè)由40個(gè)氨基酸殘基組成的重復(fù)序列中，第Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ殘基序列均由各自的外顯子編碼，Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ則由同一個(gè)外顯子編碼。
EGF前體結(jié)構(gòu)域由外顯子7至14編碼其蛋白的290～690氨基酸殘基。外顯子15則編碼LDL受體C末端的50個(gè)氨基酸。
LDL受體基因突變時(shí)可引起多種遺傳疾病，典型遺傳病有定族性高膽固醇（FH)。LDL受體基因突變種類包括基因大片段的缺失或插入或僅有1個(gè)堿基的改變而導(dǎo)致形成錯(cuò)誤或無意義的密碼（見圖6-2)。
通過基因水平分析，LDL受體基因突變不外乎下列幾種類型：①一類是因基因突變使LDL受體蛋白無法檢出或其活性喪失，這種突變涉及到mRNA轉(zhuǎn)錄水平變異。如外顯子1中缺6～10kb或外顯子13～15kb缺失4～5kb；②另一類是因突變使分子量為120kD和ECG前驅(qū)體結(jié)構(gòu)域抑制通過小胞體進(jìn)入高爾基氏體的轉(zhuǎn)送作用；③第三種是突變結(jié)果使LDL受體的結(jié)合LDL的能力降低；④第四種是受體結(jié)合LDL后不能內(nèi)移，這種突變點(diǎn)在外顯子16～18kb，即編碼跨膜結(jié)構(gòu)域的一段基因。LDL受體的四種級(jí)別變異類型如圖6-3所示。
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圖6-2 LDL受體基因結(jié)構(gòu)及其家族性高膽固醇血癥的基因突變和受體蛋白變異
（引自 KajinamiK. Mabuchi H, Michishita I et al.Arteriosclerosis 8.187.1988)
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圖6-3 LDL受體的生物合成與四種級(jí)別的變異類型
(源自Brown MS, et al.1986)
LDL受體廣泛分布于肝臟、動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，各組織或細(xì)胞的LDL受體活性差別很大。
含ApoB100的脂蛋白可以與LDL受體以高親和力結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，腸道分泌的ApoB48不是LDL受體配體。所以肝臟不能清除完整的CM。
LDL或其他含ApoB100，E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可與LDL受體結(jié)合，內(nèi)吞入細(xì)胞使其獲得脂類，主要是膽固醇，這種代謝過程稱為LDL受體途徑（LDl receptor pathway)，該途徑依賴于LDL受體介導(dǎo)的細(xì)胞膜吞飲作用完成，如圖6-3所示。當(dāng)血漿中LDL與細(xì)胞膜上有被區(qū)域（coated region)的LDL受體結(jié)合（第1步)，使其出現(xiàn)有被小窩（coated pit)（第2步)，并從膜上分離形成有被小泡（coated vesicles)（第3步)，其上的網(wǎng)格蛋白（clathrin)解聚脫落，再結(jié)合到膜上（第4步)，其內(nèi)的pH值降低，使受體與LDL解離（第5步)，LDL受體重新回到膜上進(jìn)行下一次循環(huán)（第6、7步)。有被小泡與溶酶融合后，LDL經(jīng)溶酶體酶作用，膽固醇酯水解成游離膽固醇和脂肪酸，甘油三酯水解成脂肪酸，載膜蛋白B100水解成氨基酸，見圖6-4。LDL被溶酶體水解形成的游離膽固醇再進(jìn)入胞漿的代謝庫，供細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)利用。胞內(nèi)游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇代謝上具有重要作用：若胞內(nèi)濃度升高，可能出現(xiàn)下述幾種情況：①抑制HCGCoA還原酶，以減少自身的膽固醇合成；②抑制LDL受體基因的表達(dá)，減少LDL受體的合成，從而減少LDL的攝取，這種LDL受體減少的調(diào)節(jié)過程稱為下調(diào)（down regulation)；③激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)�；鵆oA膽固醇�；D(zhuǎn)移酶（acyl-Coa cholesterolacyltransferase,ACAT)，使游離膽固醇在胞漿內(nèi)酯化成膽固醇酯貯存，以供細(xì)胞的需要。經(jīng)上述三方面的變化，用以控制細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量處于正常動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。血漿中膽固醇主要存在于LDL中，而65%～70%的LDL是依賴肝細(xì)胞的LDL受體清除。肝臟的LDL受體還影響LDL的合成速率及VLDL代謝。曾經(jīng)認(rèn)為人VLDL幾乎全部在血循m.zxtf.net.cn/rencai/環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)長DL，LDL再被肝外組織攝取，現(xiàn)在經(jīng)大鼠和兔實(shí)驗(yàn)研究表明，VLDL僅有15%以下轉(zhuǎn)變?yōu)長DL，人則有＜50%的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)長DL，大部分VLDL是以VLDL或VLDL殘粒的形式被肝臟攝取。VLDL殘粒與肝臟受體的親和力比VLDL大很多，VLDL中雖有少量ApoE，因含有豐富的ApoC，可掩蓋ApoE，而阻礙其與肝臟的ApoE、E受體結(jié)合，因VLDL轉(zhuǎn)變成VLDL殘粒時(shí)，隨著甘油三酯水解而喪失ApoC，暴露出ApoE，因此，VLDL殘粒被肝清除的速率比VLDL快。VLDL殘粒大部分被肝臟清除，一小部分在肝脂酶作用下水解除去甘油三酯而轉(zhuǎn)變成LDL。LDL受體還在乳糜微粒代謝中起有一定作用。由于乳糜微粒中的ApoB48不能識(shí)別ApoB100，E受體。所以肝臟不能清除完整的乳糜微粒。但是血管中乳糜微粒被脂蛋白脂肪酶水解去除其大部分甘油三酯核心后，同時(shí)喪失部分ApoC、A，生成乳糜微粒殘粒除去了阻礙ApoE與受體結(jié)合的因素，故可迅速被肝臟清除。LDL約有一半是通過LDL受體，另一半通過LDL受體相關(guān)蛋白進(jìn)行代謝，其半壽期短，
總之，LDL受體主要功能是通過攝取膽固醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，用于細(xì)胞增殖和固醇類激素及膽汁酸鹽的合成等。
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圖6-4 LDL受體胞吞作用示意圖
