白血病教案
授課對象 臨床醫(yī)學專業(yè)
授課內(nèi)容 第六篇 血液系統(tǒng)疾病 第九章 白血病
授課時數(shù) 3學時
一、目的要求
（一) 詳細講解：本病的臨床表現(xiàn)和實驗室發(fā)現(xiàn)。
（二) 重點講解：白血病治療原則和方法。
（三) 一般介紹：白血病病因、發(fā)病機理、分類、預后。診斷依據(jù)。
二、教學重點
白血病治療原則和方法。臨床表現(xiàn)和實驗室發(fā)現(xiàn)。
三、教學難點
白血病的發(fā)病機理和分類。
四、教學方法
（一) 利用白血病CAI 軟件進行講授。
（二) 利用掛圖或CAI 顯示白血病的骨髓象。
（三) 結(jié)合白血病典型病案進行討論。
五、教具
CAI 軟件及掛圖、 CAI 設(shè)備各一套、激光筆一支。
六、教學內(nèi)容和步驟及時間分配 （ 150 分鐘)
概述： 10
病因和發(fā)病機理： 15
FAB分類： 15
免疫分型及MIC 分型： 5
臨床表現(xiàn)： 35
實驗室檢查： 15
診斷： 3
鑒別診斷： 5
白血病治療措施： 30
預后： 2
慢性白血�。� 15
七、板書提綱
第九章 白血病
第一節(jié)：概述
病例1：女性，34歲。主訴：發(fā)熱，皮膚淤斑20余天�，F(xiàn)病史: 20天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，伴有雙下肢淤斑,頭昏,乏力。經(jīng)過5天的青霉素等藥物治療，癥狀無緩解。查體：皮膚、粘膜蒼白，周身散在片狀淤斑.，頸部淋巴結(jié)腫大，胸骨有壓痛，雙肺底可聞及啰音，肝肋下3cm，脾肋下4cm。血常規(guī): Hb: 65g/L，WBC: 55×109 /L，PLT: 22×109 /L 。
病例2：男性，25 歲。主訴：牙齦腫脹出血2周。 現(xiàn)病史: 2周前出現(xiàn)牙齦腫脹，間斷出血，伴有低熱、乏力�？诜䦶头叫轮Z明及甲硝唑治療5天，癥狀無緩解。 皮膚、粘膜蒼白。查體：雙下肢散在針尖大小淤點，牙齦廣泛增生、腫脹充血，胸骨有壓痛，肝肋下2cm, 脾肋下3cm。血常規(guī): Hb: 71g/L，WBC: 82×109 /L，PLT: 27×109 /L。
★定義：白血病（leukemia)是一類起源于造血（或淋巴)干細胞惡性疾病。白血病細胞失去分化成熟的能力，在骨髓和其他造血組織中大量增生積聚，并浸潤其他器官和組織，而正常造血受抑制。根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程，白血病可分為急性和慢性兩大類。
△[白血病的病理生理學]
[發(fā)病情況]
白血病年發(fā)病率為2.76/10萬。在兒童及35歲以下成人中則居第1位。男性發(fā)病率略高于女性(41.181:1)。成人急性白血病中以急粒白血病最多見。兒童中以急淋白血病較多見。
[病因和發(fā)病機制]
病因尚不完全清楚，其中病毒可能是主要因素。
一、病毒：C型RNA病毒
二、放射：一次大劑量或多次小劑量照射均可引起白血病。
三、化學因素：多種化學物質(zhì)可誘發(fā)白血病如苯、烷化劑、乙雙嗎淋。
四、遺傳因素
五、細胞遺傳學：某些染色體的異常與白血病的發(fā)生直接有關(guān)。
六、其他血液�。耗承┭翰∽罱K可能發(fā)展為急性白血病。
第二節(jié) 急性白血病
[分類]
一、FAB分類：從治療方法和預后的估計出發(fā)，急性白血病可分為急淋(急性淋巴細胞白血病)及急非淋（急性非淋巴細胞白血病)兩大類。1976年法英美三國協(xié)作組長（FAB協(xié)作組)制訂了急性白血病分型診斷標準，已為世界各國采用。
急性非淋巴細胞分8型
1．急性髓細胞白血病微分化型(M0)
2．急性粒細胞白血病未分化型（MI)
3．急性粒細胞白血病部分分化型（M2)
4．急性早幼粒細胞白血病（M3)
5．急性粒-單核細胞白血病（M4)
6．急性單核細胞白血病（M5)
7．紅白血�。∕6)
8．急性巨核細胞白血病（M7)
急性淋巴細胞白血病，共分3型如下：L1、L2、L3
※二、MIC分型
※三、WHO分型
★[臨床表現(xiàn)]
起病急緩不一。
一、貧血：貧血往往是首起表現(xiàn)，呈進行性發(fā)展。
二、發(fā)熱：半數(shù)的病人以發(fā)熱為早期表現(xiàn)。感染可發(fā)生在各個部位，以口腔炎、牙齦炎、咽喉炎最常見，肺部感染，肛周炎、肛旁膿腫亦常見。
三、出血：急性白血病以出血為早期表現(xiàn)者近40%。出血可發(fā)生在全身各部，以皮膚瘀點、瘀斑、鼻衄出血，月經(jīng)過多，陰道流血為多見。急性早幼粒白血病易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)而出現(xiàn)全身廣泛出血。
四、器官和組織浸潤的表現(xiàn)：
（一)淋巴結(jié)和肝脾腫大 急淋白血病較多見。
（二)骨骼和關(guān)節(jié)疼痛
（三)眼部 綠色瘤，以眼眶部位最常見。
（四)口腔和皮膚 可使牙齦增生、腫脹及皮膚損害，尤多見于急單和急性粒。
（五)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNS-L)化療藥物難以通地血腦屏障，常發(fā)生在緩解期，以急淋最常見。
（六)睪丸 睪丸受浸潤，出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)性。
△[實驗室檢查]
一、血象 大多數(shù)病人白細胞增多，疾病晚期增多更顯著，也有不少病人的白細胞計數(shù)在正常水平或減少，稱為白細胞不增多性白血病。分類檢查可見相當數(shù)量的原始和早幼細胞，一般占30%-90%，甚至可高達95%以上，白血病病人有不同程度的貧血，約50%的病人血小板低于60×109/L。
二、骨髓象：約大多數(shù)病例骨髓象有核細胞顯著增多，主要是白血病性的原始細胞，一般占非紅系細胞的305-90%。“裂孔”現(xiàn)象。正常的幼紅細胞和巨核細胞減少。
三、細胞化學：表6-9-1（575頁)
四、免疫學檢查：表6-9-1（575頁)
五、染色體改變：t(15;17)只見於M3。
六、粒-單核系祖細胞(CFU-GM)培養(yǎng)：集落不生成，集簇數(shù)目增多；緩解時集落又恢復生長。
七、血液生化改變：血清尿酸濃度增高。
出現(xiàn)中樞神經(jīng)白血病時，腦脊液白細胞數(shù)增多(>0.01×109/L)，蛋白質(zhì)增多(>450mg/L)，涂片中可找到白血病細胞。
★[診斷和鑒別診斷]
一、骨髓增生異常綜合征：骨髓中原始細胞不超過20％。
三、巨幼細胞貧血
五、急性顆粒細胞缺乏癥恢復期
★[治療]
一、支持療法
(一)防治感染
(二)糾正貧血
(三)控制出血
(四)尿酸性腎病防治
二、化學治療
(一)化學治療的策略：迅速，盡快地殺滅白血病細胞，使機體正常造血恢復，達到完全緩解。所謂完全緩解，即白血病的癥狀和體征消失，血象和骨髓象基本正常，血片雖一般找不到白血病細胞，骨髓中原始細胞<5％。
目前多采用聯(lián)合化療，分誘導緩解和鞏固強化二個階段，藥物組合符合以下各條件：①作用于細胞周期不同階段的藥物：②各藥物間有相互協(xié)同作用：⑧選擇性地殺傷白血病細胞而對正常血細胞則相對殺傷力較小。務(wù)必急取1-2療程后，患者即進入至緩解期。
白血病細胞增殖周期大致為5天左右，抗白血病藥物有些作用於周期中的特定階段。所以每一療程化療須持續(xù)7—10天。經(jīng)治療達到緩解標準時體內(nèi)仍有相當數(shù)量的白血病細胞，估計在108-109以下。因此，緩解開始后仍須采用鞏固和強化化療，持續(xù)較長時間，以便進一步消滅殘存白血病細胞。
(二)急淋白血病具體化療方法：VP方案(長春新鹼十強的松)、VDP(VP+柔紅霉素)和VDAP(VDP+門冬酰胺酶)。
(三)急非淋白血病具體化療方案：目前常用標準的誘導緩解方案是DA(柔紅霉素+阿可糖胞苷)方案，緩解率可達8596。
三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷，顱部放射(2400—3000cGY)。
四、睪丸白血病治療：必須放射治療(總劑量約2000Cgy)，即使一側(cè)睪丸腫大，也須衛(wèi)生資格考試網(wǎng)采用兩側(cè)放射。
※五、造血干細胞移植：所有急性白血病只要有HLA匹配的同胞供髓者都應(yīng)在第一次緩解期內(nèi)進行異基因造血干細胞移植。
[預后]
未經(jīng)治療的急性白血病患者平均生存期僅3個月左右。預后因素主要包括年齡、治療前白細胞、分型、染色體異常等，化療后白血病細胞下降緩解慢或需較長時間化療才能緩解者，預后較差。
第三節(jié) 慢性粒細胞白血病
慢性粒細胞白血病(慢粒，chronicgranulocytic leukemia)是一種起源于多能干細胞的腫瘤性增生疾病：其臨床特點是粒細胞顯著增多，脾明顯腫大，絕大數(shù)慢性粒細胞白血病具有較特異的Ph標記染色體，病程較緩慢，大多以急性變而死亡。
★[臨床表現(xiàn)]
中年起病最多見，起病緩慢，早期常無自覺癥狀。病人可因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)血象異常或脾腫大，才被確診。隨著病情發(fā)展，可出現(xiàn)乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的表現(xiàn)。脾腫大常最為突出體征。白細胞極度增高時(例如>200×lO9/L)可發(fā)生“白細胞淤滯癥”，表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、語言不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等。
[實驗室檢查]
一、血象：白細胞數(shù)明顯增高，常超過20×109/L，血片中性粒細胞顯著增多，以中性中幼，晚幼和桿狀核粒細胞居多：原始細胞一般為1％—3％，不超過10％。嗜酸、嗜堿性粒細胞增多。
二、骨髓：骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細胞為主，其中中性中幼、晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多。原粒細胞不超過10％。嗜酸、嗜堿性粒細胞增多。紅系細胞相對減少。巨核細胞正常或增多，晚期減少。中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)活性減低或或陰性反應(yīng)。
※ 三、染色體檢查：90％以上的慢粒病人，其血細胞中出現(xiàn)Ph染色體一t(9;22)(q34;q11)，bcr/abl融合基因，進而產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì) P210。
四、血液生化；血清及尿酸濃度增高，主要化療后大量白細胞破壞所致。
★[診斷和鑒別診斷]
一、其他原因引起的脾腫大：血吸蟲病肝病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。
二、類白血病反應(yīng)：類白血病反應(yīng)常并發(fā)于嚴重感染、惡性腫瘤等疾病，但白細胞數(shù)超過正常數(shù)值但很少>50×109/L。有各自的病因和臨床表現(xiàn)。NAP反應(yīng)強陽性。
三、骨髓纖維化：但骨髓纖維化白細胞數(shù)一般比慢粒少；多不超過30×109/L，幼紅細胞持續(xù)出現(xiàn)于血中，紅細胞形態(tài)異常，特別是淚滴狀紅細胞易見。Ph染色體陰性。
[病程演變]
慢粒的整個病程�？煞譃�3期：慢性期(穩(wěn)定期)、加速期(增殖期)和急性變期。慢粒慢性期可持續(xù)1—4年，即進入加速期；此時病人常有發(fā)熱、虛弱、體重下降，脾迅速腫大，胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血。實驗室檢查有以下1項或幾項改變：①血或骨髓原始細胞>10％；②外周血嗜堿粒細胞>20％；⑧不明原因的血小板進行性減少或增高；④除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常；⑤�！獑魏私M細胞(CFU-GM)培養(yǎng)，出現(xiàn)增殖的分化異常，細胞簇增加而集落減少。急性變期，臨床表現(xiàn)與急性白血病類似。急性變預后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。
★[治療]
化療不能改善慢粒患者中數(shù)存活期，雖可使大多數(shù)慢粒趨向穩(wěn)定，異基因骨髓移植是當前使慢粒取得痊愈的唯一有希望的療法。
一、化學治療
羥基脲：作用迅速，全持續(xù)時間短。需長期維持治療。用藥期間需經(jīng)常檢查血象，用以調(diào)節(jié)藥物劑量。因而當前均以羥基脲作為首選藥物。
二、α干擾素：長期足量療后約1/3的病人Ph染色體減少，劑量為3×106-5×106u/d。肌肉或皮下注射，每周2—3次，應(yīng)用數(shù)月。應(yīng)爭取在慢粒慢性期用。干擾素效果較好，急變后療效很差。
※三、造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植應(yīng)在慢粒白血病慢性期緩解后盡早進行。其3-5年無病存活率為60%，復發(fā)率只20％。
四、白細胞分離：主要用于白細胞淤滯癥。
※ 五、基因靶向治療：STI571
六、慢粒急變的治療：慢粒急性變可按急性白血病經(jīng)療方法治療。
[預后]
慢粒白血病化療后中數(shù)生存期約39-47個月。預后有關(guān)因素有：①脾大��；②血中原粒細胞數(shù)；⑧嗜酸粒細胞數(shù)。所謂Ph陰性醫(yī)學全在線者預后較差。
第四節(jié) 慢性淋巴細胞白血病
★[臨床表現(xiàn)]
90％的病人在50歲以上發(fā)病，起病十分緩慢，早期癥狀可能有乏力疲倦，淋巴結(jié)腫大常首先引起病人注意，以頸部、腋部、腹股溝等處淋巴結(jié)腫大為主。50％-70％病人有輕至中度脾腫大。晚期病人可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜。
[實驗室檢查]
一、血象：持續(xù)性淋巴細胞增多，多至15×109-100×109/L之間，淋巴細胞占60%—70％，以小淋巴細胞增多為主。
二、骨髓涂片：有核細胞增生活躍，紅系、粒系及巨核系細胞均見減少。
三、免疫學檢查：慢淋白血病細胞表面標志具有單克隆性。絕大多數(shù)為B細胞性，T細胞性極少。
四、細胞遺傳學：約50％慢淋白血病染色體出現(xiàn)異常，其中以12、 14號染色體體常多見。
[臨床分期]
國際上對慢淋白血病分以下3期：表6—9-5(585頁)
[診斷和鑒別診斷]
結(jié)合臨床表現(xiàn)，血片及骨髓涂片中小淋巴細胞持續(xù)增多，細胞具有單克隆性，并有免疫學表面標志，骨髓活檢有淋巴細胞浸潤，可以肯定診斷，但尚需與下列疾病進行鑒別：①病毒感染也引起淋巴增多：②淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴細胞白血病；⑧幼淋巴細胞白血病，血和骨髓涂片上有較多的帶核仁的幼淋巴細胞。
★[治療]
根據(jù)臨床分期和病人全身情況而定。
一、化學治療：一般1期病人無需治療，2及3期病人應(yīng)予化學治療。最常用的藥物為苯丁酸氮芥。
二、放射治療：目前僅用於因淋巴大發(fā)生壓迫癥狀者。
三、并發(fā)癥治療
[小結(jié)]
本次課講授是白血病的病因，分型，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查，診斷與鑒別診斷，治療原則及預后。重點是臨床表現(xiàn)，診斷標準，鑒別診斷及治療原則，難點是各項實驗室檢查，尤其是骨髓檢查。新進展是急性白血病分型進展和造血干細胞移植。
[參考文獻]
1．丁訓杰主編：實用血液病學
2．艾輝勝主編：現(xiàn)代白血病學
[復習思考題]
1．急性白血病的診斷標準是什么?
2．慢性粒細胞性白血病應(yīng)與哪些疾病鑒別?
3．慢性淋巴細胞白血病的治療原則。
