天熱藥物化學(xué)-電子教材:第四章

第四章 醌類化合物(Quinonoids)

目的要求：

1．掌握醌類化合物的基本結(jié)構(gòu)及分類。

2．掌握醌類化合物的理化性質(zhì)及其衍生物的制備。

3．掌握醌類化合物的提取分離及結(jié)構(gòu)鑒定方法。

4．了解2D NMR譜及MS在結(jié)構(gòu)鑒定中的應(yīng)用。

教學(xué)時數(shù)：4學(xué)時。  教學(xué)重點和難點：

大黃――蓼科掌葉大黃根莖，泄熱通暢、涼血解毒。

丹參――唇形科南丹參根�？咕�，擴(kuò)張冠脈。

決明――豆科決明種子。清熱明目、潤腸通便。

蘆薈――百合科。清肝熱，通便。

第一節(jié) 醌類化合物的結(jié)構(gòu)類型

  定義——指醌類或容易轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂絮�類結(jié)構(gòu)的化合物，以及在生物合成方面與醌類有密切聯(lián)系的化合物。醌類即酚的氧化產(chǎn)物，在同一苯環(huán)上有兩個共軛的酮基。

分布——由于醌類具有不飽和酮結(jié)構(gòu)，當(dāng)其分子中連接助色團(tuán)后（-OH、-OMe等)多有顏色，故常作為動m.zxtf.net.cn/sanji/植物、微生物的色素而存在于自然界中。主要集中在蓼科、茜草科、紫葳科、鼠李科、百合科和豆科；其中大黃、何首烏、決明子、蘆薈、丹參、番瀉葉、紫草中的有效成分都是醌類。

一、苯醌類(benzoquinones)  黃色或橙黃色結(jié)晶

醌類中最簡單而重要的一類化合物，結(jié)構(gòu)上分鄰苯醌（不穩(wěn)定)和對苯醌 兩大類。

鄰苯醌不穩(wěn)定，故天然界存在的大多為對苯醌

苯醌在醌核上多有-OH、-OMe、-Me或其它烴基側(cè)鏈等取代。

性質(zhì)：對苯醌類在OH^-下可被次亞硫酸鈉（Na₂SO₃)還原為氫醌；氫醌在光、熱或適當(dāng)氧化劑作用下，很容易被重新氧化成對苯醌類。很多醌類化合物，正是通過這種可逆的氧化還原過程，在生物體內(nèi)起著重要的電子傳遞媒介作用，參與生物體內(nèi)許多重要的氧化還原過程。

二、萘醌類 (naphthoquinones)  橙黃或橙紅結(jié)晶

從結(jié)構(gòu)上可分為：

迄今為止，從天然界得到的幾乎均為a-萘醌類。

三、菲醌類(phenanthraquinones)

有兩種類型：鄰菲醌 和

 對菲醌 兩種。

如：丹參醌類成分

丹參醌類成分具有——抗菌及擴(kuò)張冠狀動脈的作用。

臨床上——治療冠心病、心肌梗塞、治療由金黃色葡萄球菌引起的疾病。

★四、蒽醌類(anthraquinones)

廣泛存在于植物界的一種色素，大黃、何首烏、虎仗的有效成分。

a位—— 1，4，5，8

b位—— 2，3，6，7

meso（中位)—— 9，10

依據(jù)還原程度不同，將其分成以下三類：

（一)蒽醌衍生物

羥基蒽醌衍生物

根據(jù)-OH在母核上分布的位置不同分兩類：

1.大黃素型（-OH分布在兩側(cè)的苯環(huán)上，多黃色)

如：大黃酚、大黃素、大黃素甲醚、大黃酸等

2.茜草素型（-OH在一側(cè)苯環(huán)上，

顏色深，橙黃或橙紅)

（二)蒽酚（或蒽酮)衍生物

依其還原程度的不同而分為蒽酚和蒽酮。蒽醌在酸性下易被還原成蒽酚及其互變異構(gòu)體蒽酮

蒽酚、蒽酮性質(zhì)不穩(wěn)定，故只存m.zxtf.net.cn/job/在于新鮮植物中。

（三)二蒽酮類衍生物  兩分子蒽酮結(jié)合而成

依據(jù)聚合度分——二蒽酮類衍生物。

如：番瀉葉中致瀉的主要有效成分——番瀉苷A、B、C、D屬此類成分。

第二節(jié) 醌類化合物的理化性質(zhì)

一、物理性質(zhì)

（一)性狀

 顏色——無Ar-OH近乎于無色，助色團(tuán)越多，顏色越深。如：黃、紅、橙、紫紅等天然醌類多為有色晶體（苷元、極性不大的苷類)。

存在狀態(tài)：少數(shù)為黃色油狀物，多數(shù)為有色結(jié)晶體。

苯醌、萘醌——多以游離狀態(tài)存在；

蒽醌類——則往往結(jié)合成苷而存在于植物中。

（二)升華性   游離的醌類多具有升華性，蒽醌衍生物在常壓下加熱即能升華。例如：大黃原藥材的鑒別。小分子的苯醌、萘醌類具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾，可據(jù)此進(jìn)行提取、精制工作。

（三)溶解度   游離醌類化合物易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿及苯，幾乎不溶于水。成苷后極性增大，易溶于甲醇。乙醇，熱水。

二、化學(xué)性質(zhì)

★（一)酸性

結(jié)構(gòu)中具有Ar-OH或羧基，故表現(xiàn)一定的酸性，其酸性的強(qiáng)弱與結(jié)構(gòu)中的羧基、酚羥基數(shù)目、位置有關(guān)。——用于堿提酸沉

規(guī)律：（1)具羧基的醌類酸性較強(qiáng)；2－羥基苯醌或位于萘醌醌核上的羥基為插烯結(jié)構(gòu)，顯示出類似于羧基的酸性。（NaHCO₃)

（2)β-羥基蒽醌的酸性大于α-羥基蒽醌。在β-羥基蒽醌中，羥基受羰基的吸電子影響，使羥基上氧原子電子密度降低，故質(zhì)子解離度增高，酸性較強(qiáng)。在α-羥基蒽醌中，由于羥基上的H與相鄰羰基形成分子內(nèi)氫鍵，降低了質(zhì)子的解離度，故酸性很弱。（β-羥基蒽醌—Na₂CO₃；α-羥基蒽醌- NaOH)

（3)酚羥基數(shù)目增多，酸性增強(qiáng)

綜上 以游離蒽醌類衍生物為例，酸性強(qiáng)弱將按下列順序排列：可用于提取分離

  含-COOH > 2個以上b-OH> 1個b-OH > 2個a-OH >1個a-OH

  5%NaHCO₃  5%Na₂CO₃  1%NaOH  5%NaOH

例：試比較下列化合物的酸性強(qiáng)弱

D> A > C > B

（二)、顏色反應(yīng) 此類反應(yīng)主要取決于醌類氧化還原性質(zhì)及存在的酚-OH的性質(zhì)。

1.Feigl反應(yīng)（菲格爾)——醌類氧化還原過程

醌類衍生物（包括苯醌、萘醌、蒽醌、菲醌)在OH^-下經(jīng)加熱能迅速被醛類還原。再與鄰二硝基苯反應(yīng)，生成紫色化合物。

原理如下：

從上述反應(yīng)中可知，在反應(yīng)中醌類僅起一電子傳遞媒介作用，醌類成分含量越高，則反應(yīng)速度也越快。

試驗：

2.無色亞甲藍(lán)顯色試驗

  苯醌、萘醌——區(qū)別于蒽醌

無色亞甲藍(lán)溶液用于PPC及TLC作為噴霧劑，能檢出苯醌及萘醌，樣品在白色背景上作為藍(lán)色斑點出現(xiàn)。

◆3.堿液呈色反應(yīng)（Borntrager’s反應(yīng))

羥基蒽醌及具有游離酚羥基的蒽醌苷在堿性溶液中呈紅色、紫紅色。

反應(yīng)機(jī)理如下：

形成了新的共軛體系

呈色反應(yīng)與形成共軛體系的酚羥基和羰基有關(guān)。所以，羥基蒽醌以及具有游離酚羥基的蒽醌苷均可呈色。而蒽酚、蒽酮、二蒽酮須經(jīng)過氧化為蒽醌才呈色。

 （4)與活性次甲基試劑反應(yīng) （Kesting-Craven法)  

  苯醌、萘醌——區(qū)別于蒽醌

當(dāng)苯醌及萘醌類化合物的醌環(huán)上有未被取代的位置時，即可在氨堿性下與一些含有活性次甲基試劑（如：丙二酸酯、乙酰醋酸酯等)的醇溶液反應(yīng)，生成蘭綠色或蘭紫色。

即：

如果結(jié)構(gòu)中有-OH存在，影響反應(yīng)的靈敏度，速度減慢或不發(fā)生反應(yīng)。

例：下列化合物中哪一個能反應(yīng)，哪個不能或受抑制。

醛（或酮)中的α活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個負(fù)碳離子，但是負(fù)碳離子旁還有一個碳氧雙鍵，因此這個負(fù)電荷可以分配在碳氧原子之間，也就是說，發(fā)生離域的作用，使這個負(fù)離子特別穩(wěn)定，也就是這個原因，α碳上的氫很容易被堿移去。

（5)與金屬離子反應(yīng)

在蒽醌類化合物結(jié)構(gòu)中，如果有α-酚羥基或具有鄰二酚羥基時，則可與Pb⁺⁺、Mg⁺⁺等金屬離子形成絡(luò)合物。

以醋酸鎂為例：

與Pb⁺⁺形成的絡(luò)合物在一定的pH條件下能沉淀析出，故可——精制。

與醋酸鎂形成的絡(luò)合物具有一定的顏色，可用于鑒定。

在母核上：

 1個α-OH   或  1個β-OH或 2個-OH不在同環(huán)時

    （鄰位有-OH)

（間位有-OH)

（對位有-OH)

據(jù)此可用于進(jìn)行羥基的定位。

第三節(jié) 醌類化合物的提取與分離

一、游離醌類的提取方法

（一)有機(jī)溶劑提取法

親脂性有機(jī)溶劑提取法：苯醌、萘醌多為游離態(tài)，極性較小。多用氯仿、苯等提取，濃縮，含量大的醌類即會析晶，再進(jìn)行純化處理。

（二)堿提取酸沉淀法

該法可用于提取含酸性基團(tuán)（Ar-OH、-COOH)的化合物。

（三)水蒸氣蒸餾法

適于具有揮發(fā)性的小分子的苯醌及萘醌類化合物。

二、蒽醌類化合物的提取分離

（一)提取方法

1.醇提取法

蒽醌類存在方式為游離和成苷，故多用甲醇、乙醇進(jìn)行粗提，則游離和苷均可提取出來。注意：苷類提取時注意保護(hù)，防止水解，如酶、酸堿。多羥基蒽醌類有時以鹽的形式存在，提取時應(yīng)注意先用酸酸化使之轉(zhuǎn)化為游離形式再提取。

2.脂質(zhì)較多的藥材，如種子可先用石油醚脫脂，再醇提。

3.游離蒽醌可用不同極性的溶劑分別提取。羥基蒽醌多以鹽的形式存在，故提取時加酸使游離，再用醇提取。如大黃中總蒽醌的提取即酸液提取。

（二)分離方法

原理：依據(jù)酸性差異、溶解性差異、極性差異及分子大小進(jìn)行分離。

（1)蒽醌苷與游離蒽醌化合物的分離

液－液萃取或液－固萃取法：常用于游離蒽醌和苷的分離。醇提取物用氯仿：水 / 乙醚：水萃取，有機(jī)層得到游離蒽醌，水層苷再用正丁醇：水萃取。也可用索氏提取器回流浸膏分離游離蒽醌與苷類。

另外：苷及苷元在CHCl₃中溶解度不同，苷不溶，苷元及其衍生物易溶于CHCl₃故可分離。在植物體內(nèi)，苷及苷元多通過酚羥基或-COOH結(jié)合成Mg⁺⁺、K⁺、Na⁺、Ca⁺⁺鹽形式存在，為充分提取，必須預(yù)先加酸進(jìn)行酸化使之全部游離后，再進(jìn)行提取。

例：

（2)游離蒽醌衍生物的分離

● pH梯度萃取法：依據(jù)結(jié)構(gòu)中Ar-OH位置、數(shù)目不同，酸性強(qiáng)弱不同，來進(jìn)行分離。

一般的分離過程如下：

見書p86例：萱草根分離。

●色譜法

主要為硅膠柱色譜法。

吸附劑——硅膠、聚酰胺（Ar-OH)

 *不易用氧化鋁，尤其不易用堿性氧化鋁——產(chǎn)生化學(xué)吸附

例：利用極性差異進(jìn)行分離

（3)蒽醌苷類的分離

由于蒽醌苷類水溶性較強(qiáng)，分離精制較困難，故現(xiàn)多用柱色譜進(jìn)行分離。

柱層析載體常用有：硅膠、聚酰胺、葡萄糖凝膠、纖維素等。

分離前，多進(jìn)行預(yù)處理——除部分雜質(zhì)。

預(yù)處理方法：

 1.鉛鹽法

第四節(jié) 醌類化合物的鑒定與結(jié)構(gòu)測定

一、色譜鑒定法

（一)薄層色譜

展開劑：苯－乙酸乙酯（75：25)  石油醚：乙酸乙酯（8：2)對于游離態(tài)

  乙酸乙酯－甲醇－水（100：17：13)  氯仿－90％乙醇（1：3)

（二)紙色譜

二、波譜法的應(yīng)用

（一)紫外光譜（UV)

（1)苯醌類的紫外吸收特征

（2)萘醌類的紫外吸收特征

主要有四個吸收峰：

引入助色團(tuán)（如-OH，-OMe)使相應(yīng)吸收峰——紅移

醌環(huán)上引入助色團(tuán)——影響257nm——紅移（不影響苯環(huán)引起的吸收)

苯環(huán)上引入a-OH——影響335nm——紅移到427nm

（3)蒽醌類的紫外吸收特征

蒽醌有四個吸收峰：

羥基蒽醌類有五個主要吸收帶（比母核多230nm強(qiáng)吸收峰)

第 Ⅰ 峰—— 230 nm左右

第 Ⅱ 峰—— 240 ~ 260 nm （苯樣結(jié)構(gòu)引起)

第 Ⅲ 峰—— 262 ~ 295 nm （醌樣結(jié)構(gòu)引起)

第 Ⅳ 峰—— 305 ~ 389 nm （苯樣結(jié)構(gòu)引起)

第 Ⅴ 峰—— > 400 nm （醌樣結(jié)構(gòu)中 >C=O引起)

-OH取代將影響相應(yīng)的吸收帶向紅位移

吸收帶的具體峰位與吸收強(qiáng)度與母核上取代基的性質(zhì)、數(shù)量及排列方式有關(guān)。（詳見書)

（二)醌類化合物的紅外光譜（IR)

羥基蒽醌類化合物的紅外區(qū)域有：

  V_C=O 1675 ~ 1653 cm^-1 （伸縮振動)

  V_-OH  3600 ~ 3130 cm^-1 （伸縮振動)

  V_{芳環(huán)} 1600 ~ 1480 cm^-1 （骨架振動)

母核上無取代—— 兩個>C=O只給出一個吸收峰：1675cm^-1

芳環(huán)上引入一個a-OH時，給出兩個>C=O吸收峰：

1675 ~ 1647 （游離>C=O)

1637 ~ 1608 （締合>C=O)

四、醌類化合物的核磁共振光譜（NMR)

（一)¹H-NMR

(1)醌環(huán)上的質(zhì)子（苯醌和萘醌)

醌核上H-3位有供電子取代基，H-2向高場位移

影響順序：OCH₃ >OH > OCOCH₃ > CH₃

 (2)芳環(huán)質(zhì)子

具有芳?xì)涞闹挥休刘�（最�?個)

及蒽醌（最多8個)。

可分為α-H及β-H組。

當(dāng)有取代基時，峰的數(shù)目及峰位都將改變。

(3)取代基質(zhì)子

OCH3  3.8-4.2ppm (s)

CH3   2.1-2.5ppm(s) a-H   2.7-2.8ppm (s)

CH2OH 4.4-4.7ppm (s)  OH   4.0-6.0ppm

OH 一個a-OH >12.25 (s) 同側(cè)2個a-OH   11.6-12.1

  b-OH  11.1-11.4 (s)   鄰位有取代<10.9

（二)¹³C-NMR

（1)1,4-萘醌類

①醌環(huán)上取代基的影響；如：C3-OH或-OR（烷氧基)取代——引起C3向低場移約20ppm；C2向高場移約30ppm。 

②苯環(huán)上取代基的影響；

（2)9,10-蒽醌類

一側(cè)苯環(huán)上有取代，另一側(cè)苯環(huán)無取代時，無取代苯環(huán)各碳移位值變化較小，即取代基的跨環(huán)影響不大。

（三)醌類化合物的質(zhì)譜（MS)

主要特征如下：（1)分子離子峰通常為基峰；

（2)失去1~2分子CO；

（3)特征碎片峰：(m/z)

 P-苯醌——82、80、54、52

 1,4-萘醌——104、76、50

 9,10-蒽醌——180、152、90、76

五、生物活性

（一)瀉下作用 如：大黃中主要瀉下成分為——二蒽酮類成分

（二)抗菌作用  大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素等具有此作用

（三)其它作用  抑制大鼠乳癌及艾氏腹水癌有明顯作用

對cAMP磷酸二酯酶有顯著的抑制作用

 判斷下列化合物酸性強(qiáng)弱順序：