β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　二、青霉素類

　　青霉素的基本結(jié)構(gòu)

　　青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄和容易引起過(guò)敏反應(yīng)等缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用受到一定限制。1959年以來(lái)人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA)，進(jìn)行化學(xué)改造，接上不同側(cè)鏈，合成了幾百種“半合成青霉素”，有許多已用于臨床，常用青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理特性。見(jiàn)表38-1，38-2。

表38-1　常用青霉素類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表38-2　青霉素類各種重要藥理特性

　　（一)青霉素

　　青霉素（penicillin G)又名芐青霉素（benzyl penicillin)，是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20℃放置24小時(shí)，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應(yīng)在臨用前配成水溶液。

　　【抗菌作用】青霉素主要作用于革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。

　　青霉素對(duì)溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強(qiáng)，腸球菌敏感性較差。不產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌及多數(shù)表葡菌對(duì)青霉素敏感，但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對(duì)之高度耐藥。革蘭陽(yáng)性桿菌，白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽(yáng)性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對(duì)青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對(duì)青霉素高度敏感，耐藥者罕見(jiàn)。對(duì)青霉素敏感的淋球菌日益少見(jiàn)。百日咳桿菌對(duì)青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對(duì)之高度敏感。

　　【體內(nèi)過(guò)程】青霉素遇酸易被分解，口服吸收差，肌注100萬(wàn)單位后吸收快且甚完全，0.5小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，約為20U/ml，消除半衰期為1/2小時(shí)。6小時(shí)內(nèi)靜滴500萬(wàn)單位青霉素鈉，2小時(shí)后能獲得20～30U/ml的血藥濃度。青霉素的血清蛋白結(jié)合率為46%～58%。青霉素主要分布于細(xì)胞外液，并能廣泛分布于各種關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液等。青霉素的脂溶性低，進(jìn)入細(xì)胞量減少；房水與腦脊液含量也較低，但炎癥時(shí)青霉素透入腦脊液和眼的量可略提高，能達(dá)有效濃度。青霉素幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球過(guò)濾。90%經(jīng)腎小管分泌。無(wú)尿患者青霉素t_1/2可延長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)。丙磺舒可與青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌，兩藥合用時(shí)能提高青霉素血藥濃度，延長(zhǎng)其半衰期。

　　為了延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間，還可采用難溶制劑普魯卡因青霉素（procacaine 　penicillin)和芐星青霉素（benzathine　penicillin；長(zhǎng)效西林，bicillin)。它們的水懸劑或油制劑肌內(nèi)注射后，在注射部位緩慢溶解吸收。普魯卡因青霉素一次注射40萬(wàn)單位，可維持24小時(shí)，芐星青霉素溶解度極小，一次注射120萬(wàn)單位，可維持15天，這兩種制劑的血藥濃度很低，只用于輕癥病人或用于預(yù)防感染。

　　【臨床應(yīng)用】青霉素為治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時(shí)也可采用，當(dāng)病原菌比較耐藥時(shí)，可改用萬(wàn)古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風(fēng)、白喉病人采用青霉素時(shí)應(yīng)與抗毒素合用。

　　【不良反應(yīng)】青霉素的毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外，最常見(jiàn)的為過(guò)敏反應(yīng)，有過(guò)敏休克、藥疹、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。毒霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成為致敏原。為防止各種過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，包括用藥史，藥物過(guò)敏史，家屬過(guò)敏史，并進(jìn)行青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。應(yīng)用青霉素及皮試時(shí)應(yīng)作好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過(guò)敏休克，能及時(shí)治療。

　　在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction)，或治療矛盾，此反應(yīng)一般發(fā)生于青霉素開(kāi)始治療后6～8小時(shí)，于12～24小時(shí)消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等；同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命。此反應(yīng)可能為螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物的結(jié)果，或與螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。

　　【用藥注意】肌內(nèi)注射局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎，鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦痛。嚴(yán)重感染宜靜脈滴注給藥，大劑量靜注應(yīng)監(jiān)測(cè)血清離子濃度，以防發(fā)生高血鈉、高血鉀癥。

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