胰高血糖素瘤

【概述】　返回

　　胰高血糖素瘤（Glucagonoma)是胰島A細胞腫瘤，腫瘤細胞分泌過量的胰高血糖素，臨床上主要表現(xiàn)為皮膚壞死性遷移性紅斑，口角、唇、舌等部位的慢性炎癥，指甲松動，外陰陰道炎，貧血，糖尿病等，故又稱為高血糖皮膚綜合征。1963年Unger采用放射免疫法測定病人血清中的胰高血糖素診斷本�。�1966年Mc Gavran應(yīng)用電子顯微鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有A細胞顆粒的特征，并用放射免疫方法測定出切除的腫瘤組織中含有大量胰高血糖素，為本病的首次確定性診斷。胰高血糖素瘤的發(fā)病率不甚清楚，國內(nèi)迄今僅有少數(shù)病例報道，國外資料中也沒有較大宗的病例，故本病是一種罕見性疾病。病人年齡為20～73歲，平均52歲，男女之比為1∶2，或1∶3，女性病人中大多數(shù)為絕經(jīng)期婦女。有的病人可伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征Ⅰ型（Multiple Endocrine Neoplasia,MEN-I)。因此，對病人及其家庭成員都應(yīng)仔細檢查，了解是否存在其他內(nèi)分泌腫瘤。

【診斷】　返回

　　根據(jù)典型的移行性壞死溶解性紅斑的特異性皮膚損害，加上較常見的糖尿病、貧血和體重下降等體征，容易使人想到本病。也正因為在特異性皮損出現(xiàn)之后，才會使人考慮到本病的可能，往往造成診斷的延遲、瘤體增大和高轉(zhuǎn)移率。因此，當出現(xiàn)皮膚紅斑時，如果同時還有口周炎或舌炎等，就應(yīng)疑及本病。只要仔細詢問病史，進行全面的體格檢查，結(jié)合實驗室和影像學(xué)資料，鑒別診斷多無困難。

【治療措施】　返回

　　1.手術(shù)治療

　　外科手術(shù)是目前治療本病的首選方法，確定診斷后應(yīng)及時采用手術(shù)治療，切除腫瘤；有懷疑者也應(yīng)手術(shù)探查。手術(shù)原則為：如果瘤體小而弧立，可采用腫瘤剜出術(shù)；對于瘤體較大、癌瘤及少數(shù)多個瘤灶者，則需行胰腺切除術(shù)；由于大多數(shù)胰高血糖素瘤位于胰體、尾部，故通常采用遠側(cè)半胰切除即能滿足手術(shù)要求，必要時行胰腺次全切除也優(yōu)于全胰切除。腫瘤切除后病情可迅速得到改善，皮膚損害消失或明顯減輕，術(shù)后2～3周可恢復(fù)正常；血漿氨基酸水平升高；糖尿病或糖耐量減低也得以痊愈。對于瘤體很大，或惡性有轉(zhuǎn)移的病人，也不應(yīng)放棄根治性手術(shù)或減容手術(shù)。因為胰高血糖素瘤增長很慢，有報道癌瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移，行手術(shù)切除后仍生存10年。

　　對于已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的病人，除了行肝葉或肝段切除外，部分難以切除的病人，也可以行肝動脈栓塞，因為惡性胰高血糖素瘤的肝臟轉(zhuǎn)移灶主要由肝動脈供血。據(jù)報道栓塞后瘤體縮小可達50%。也有的作者在栓塞時還經(jīng)動脈注射化療藥物或鏈脲霉素（streptozotocin)，可增強栓塞的效果。

　　2.藥物治療

　　(1)圍手術(shù)期處理

　　術(shù)前應(yīng)給予充分的營養(yǎng)，以改善病人的代謝狀態(tài)。奧曲肽（octreotide acetate)150μg，皮下注射，1天3次，可顯著降低外周血的胰高血糖素水平，并使全胃腸外營養(yǎng)的效能更好。圍手術(shù)期給予一定劑量的肝素，有助于防止血栓形成。

　　(2)全身化療

　　鏈脲霉素的效果較好，有效率為33%，單獨應(yīng)用阿霉素的有效率為20%，如果兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，有可能提高療效。奧曲肽（octreotide acetate)對本病有較好療效，據(jù)報道它能明顯降低血中胰高血糖素水平、緩解病人的癥狀，并且對皮膚損害也有顯著的治療作用。但奧曲肽對腫瘤生長似乎并無抑制作用

【病理改變】　返回

　　1.胰高血糖素瘤的瘤體較其他功能性內(nèi)分泌腫瘤都大，其直徑為3～35cm，且大多數(shù)為單發(fā)腫瘤，多發(fā)性者僅為2～4%。惡性者占60～82%。50%以上的病人在診斷時已經(jīng)遠處轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移部位是肝臟和淋巴結(jié)，但也有轉(zhuǎn)移至骨和腎上腺者。胰高血糖素瘤幾乎都發(fā)生在胰腺，其中50%位于胰尾、38%位于胰體、12%在胰頭。

　　2.組織學(xué)檢查，鏡下胰高血糖素瘤為分化較好的內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)，沒有顯著的特征性改變。盡管大多數(shù)為癌瘤，而有絲分裂相或核異形性卻少見。免疫組織化學(xué)染色顯示含胰高血糖素顆粒陽性，提示腫瘤來源于胰島A細胞，電子顯微鏡檢查顯示腫瘤細胞內(nèi)含有數(shù)量不等的分泌性顆粒，通常良性者細胞內(nèi)充滿這種顆粒，而惡性者顆粒數(shù)量明顯減少。

　　3.本病的皮膚病理主要表現(xiàn)為表皮棘細胞層呈壞死溶解，并導(dǎo)致大皰性破裂，在表皮層的血管周圍有少量淋巴細胞浸潤。在病程較久的病變組織中，表現(xiàn)為非特異性皮炎樣改變，有不規(guī)則的棘皮癥伴海綿層水腫，梭狀角質(zhì)細胞伴核固縮，免疫熒光檢查陰性�！�

【臨床表現(xiàn)】　返回

　�。ㄒ�)移行性壞死溶解性皮炎

　　這是本病最顯著的特征性臨床改變，約68%的病人出現(xiàn)這種皮炎（表1)。開始時主要表現(xiàn)為區(qū)域性紅斑，或為脫屑性紅色斑丘疹，皮損常呈環(huán)形或弧形；接著這些紅斑呈環(huán)行或匐行向周圍擴展，并相互融合；紅斑向表面隆起，其中央出現(xiàn)大皰；繼之這些大皰糜爛、壞死、結(jié)痂，發(fā)展為壞死溶解性大皰狀斑丘疹。這些皮損一般在2～3周內(nèi)愈合，愈合處有色素沉著。整個病變過程呈慢性、復(fù)發(fā)性和遷徙性發(fā)展。皮膚病變最初多從易受探傷的部位和在嘴、陰道、肛門周圍的皮膚開始，最終可累及軀干、臀部、大腿、手臂和臉面部。取病變周圍組織作活組織病理檢查，在表皮角質(zhì)層和生發(fā)層之間的棘細胞層可見海綿層水腫和壞死，為診斷本病的特征性標志。

表一　胰高血糖素瘤的臨床表現(xiàn)^*

*Leichter s. Medicine,1980,59:100

　　胰高血糖素瘤的皮膚病變發(fā)生機制，目前尚不十分清楚。有人認為系鋅缺乏所致；也可能由于胰高血糖素分泌增加，使機體分解代謝增強，造成低氨基酸血癥和營養(yǎng)不良，形成皮膚損害；還有人認為是胰高血糖素本身或腫瘤分泌的某些物質(zhì)對皮膚有直接的損害作用，其根據(jù)是在腫瘤切除后皮膚病變可以完全消失。

　�。ǘ�)糖尿病

　　胰高血糖素瘤最常見的臨床表現(xiàn)是一定程度的糖尿病，其發(fā)生率為83%。由本病引起的糖尿病程度都很輕，很少需要用胰島素治療的，也不會發(fā)生與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。胰高血糖素瘤伴發(fā)糖尿病的機理，雖然與胰高血糖素促進肝源性葡萄糖的產(chǎn)生有關(guān)，但這種作用是短暫的，因為在注射胰高血糖素后90分鐘內(nèi)血糖即可恢復(fù)正常，多數(shù)情況下這一效應(yīng)是由于糖原分解減少之故。有人認為與胰高血糖素和胰島素之間的比率有關(guān)，因為糖尿病評價出現(xiàn)這一比率異常的結(jié)局，與胰高血糖素瘤病人發(fā)生高胰高血糖素血癥時的表現(xiàn)是很相似的。

　�。ㄈ�)貧血、體重減輕

　　約85%的病人有貧血，它屬于正色素性和正細胞性的貧血，故較容易診斷。貧血的原因仍不明了，病人的血清鐵、維生素B₁₂和葉酸鹽的水平均為正常，但有實驗表明胰高血糖素能抑制紅細胞生成素的活性。

　　66%的病人會出現(xiàn)體重減輕，其原因有：過度的脂肪分解和糖異生，包括肌肉和內(nèi)臟蛋白質(zhì)貯存在內(nèi)的氨基酸池減少等。病人的體重減輕十分明顯，平均可達14kg。

　　（四)口炎、舌炎和外陰陰道炎

　　有34%的病人會發(fā)生口炎和舌炎，有的病人還有疼痛性口周炎，或者出現(xiàn)真菌性雙重感染。約12%的病人有慢性外陰陰道炎。

　　（五)血栓栓塞

　　血栓栓塞也是胰高血糖素瘤病人常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率為30%左右，而且常常有致命性危險。常見的為深靜脈血栓形成和肺栓塞。發(fā)生血栓栓塞的原因還不清楚，也未發(fā)現(xiàn)病人有凝血功能的缺陷。

　　（六)腹瀉

　　有15～50%的病人可有腹瀉癥狀，其原因也不很清楚。象其他功能性內(nèi)分泌腫瘤一樣，胰高血糖素瘤也能分泌甚至過度分泌其他肽類物質(zhì)，其中某些肽類引起小腸高功能狀態(tài)，從而導(dǎo)致腹瀉。

　　（七)遺傳傾向

　　胰高血糖素瘤與MEN-I綜合征可能有一定相關(guān)性，故對病人及其家庭成員都應(yīng)檢查是否存在其他內(nèi)分泌疾病。Boden曾報道一個家族，其三代成員中第二代有1例患胰高血糖素瘤。第三代中4人有不同程度的持續(xù)性胰高血糖素血癥；第一代的女方生前有輕型糖尿病、巨型甲狀腺腫以及多年未能確診的頑固性皮膚病，據(jù)推測這個病人很可能是胰高血糖素瘤。

　　本病的遺傳特性被認為是伴有不同外顯率的常染色體顯性遺性。運用放射免疫分析技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素與其他血清蛋白質(zhì)具有很高的交叉反應(yīng)率；引起這一異常生化反應(yīng)的原因是病人血中含有不同亞類的IgG�！�

【輔助檢查】　返回

　　1.化驗檢查

　　低氨基酸血癥，血糖升高或葡萄糖耐量下降，正細胞正色素性貧血、血沉增快、血清鋅水平顯著下降等。

　　2.血漿胰高血糖素測定

　　高胰高血糖素血癥是本病的特征性診斷依據(jù)，對診斷與鑒別診斷都很重要。

　�。�1)正常人血漿胰高血糖素值為25～250pg/ml，胰高血糖素瘤病人則常在1000pg/ml以上；其他原因如腎功能衰竭、肝硬變或肝功能衰竭、極度的應(yīng)激反應(yīng)等也可導(dǎo)致高胰高血糖素血癥，但均不超過500pg/ml。Leichter報道一組胰高血糖素瘤病人的血漿胰高血糖素水平為2110±334pg/ml，并且與前組病人無重疊現(xiàn)象。

　�。�2)胰泌素激發(fā)試驗：對于診斷難以確定的病人，可注射胰泌素來激發(fā)胰島A細胞的分泌。在注射藥物后，胰高血糖素瘤病人的血漿胰高血糖素水平有非常顯著的升高，而非胰高血糖素瘤者則無此反應(yīng)。但這種反應(yīng)也見于原發(fā)性或繼發(fā)性的胰島A細胞增生，此時應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)，全面分析鑒別。

　　3.對外源性胰高血糖素的反應(yīng)

　　正常人在靜脈注射0.25～0.5mg胰高血糖素后，血漿胰島素下降，血糖濃度明顯升高；而胰高血糖素瘤病人則無此種反應(yīng)，其血糖濃度較注藥前略有升高或無變化。這是因為在胰高血糖素瘤病人，由于長期血漿中內(nèi)源性胰高血糖素增高，故對外源性胰高血糖素不敏感，因此注藥后血糖濃度的反應(yīng)遲鈍。

　　4.皮膚活檢

　　取典型的皮膚損害的邊緣部分皮膚作活檢，可見在生發(fā)層和角質(zhì)層之間的棘細胞層有坯 煞費苦心和溶解，真皮層正常。

　　5.定位檢查

　　由于胰高血糖素瘤通常體積較大、呈實質(zhì)性腫塊和具有豐富的血液供應(yīng)，較其他胰腺內(nèi)分泌腫瘤容易作出定位診斷。B超檢查無創(chuàng)傷、無痛苦，可診斷胰的原發(fā)病灶和有無轉(zhuǎn)移，必要時可反復(fù)對比檢查，且較經(jīng)濟。CT檢查對胰高血糖素瘤有很高的準確性和敏感性。由于約92%胰高血糖素瘤是高度血管化的腫瘤，故對B超和CT檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤灶的病人，應(yīng)行選擇性或超選擇性腹腔動脈造影檢查，其診斷率可達80%。經(jīng)皮肝穿刺門靜脈系置管取血（PTPS)檢查對本病的確診和定位都有重要意義，但對多數(shù)病人似無必要；而且由于胰高血糖素瘤常常是發(fā)作性分泌胰高血糖素，故有時也會出現(xiàn)取樣誤差，影響結(jié)果的分析和判斷。

【鑒別診斷】　返回

　　胰高血糖素瘤病人的主要臨床特征為皮膚呈移行性壞死溶解性紅斑和血漿胰高血糖素水平增高，有作出診斷前有時應(yīng)與會導(dǎo)致類似變化的一些疾病進行鑒別：

　　1.皮膚損害：許多胰高血糖素瘤病人的皮膚損害，在確診為本病之前，都曾被誤診為銀屑病或慢性濕疹。此外，在長期靜脈營養(yǎng)和繼發(fā)性鋅缺乏以及腸病性肢皮炎病人中，有時也會發(fā)生與壞死溶解性移行性紅斑類似的皮膚損害。但這些病人無高胰高血糖素血癥，一般也不伴有胰高血糖素瘤病人所具有的其他臨床表現(xiàn)。

　　2.高胰高血糖素血癥：血漿胰高血糖素水平大幅度增高者只見于胰高血糖素瘤病人，但輕度增高者可見于下列情況或疾�。吼囸I、攝入蛋白質(zhì)、劇烈運動、腎功能衰竭、肝硬變或肝功能衰竭、糖尿病、柯興氏綜合征、嗜鉻細胞瘤、嚴重感染及接受腎上腺皮質(zhì)激素治療者，只要仔細詢問病史，進行全面的體格檢查，結(jié)合實驗室和影像學(xué)資料，鑒別診斷多無困難。