重癥肌無力

【概述】　返回

　　重癥肌無力是累及神經(jīng)肌肉接頭處，突觸后膜上乙酰膽堿受體的自身免疫性疾病，由于接頭處傳導的安全系數(shù)降低而致骨骼肌易疲勞和無力，臨床表現(xiàn)多樣，除橫紋肌無力外尚有內(nèi)臟表現(xiàn)，使病人喪失勞動力，甚至死亡。

【診斷】　返回

　�。ㄒ�)藥物檢查

　　抗膽堿酯酶藥物阻滯乙酰膽堿在突觸裂水解，延長它的作用和增強乙酰膽堿受體的相互作用的能力，升高微小終板電位，增加神經(jīng)肌肉傳導的安全系數(shù)。這些藥物能緩解或減輕重癥肌無力病人的臨床癥狀和電生理異常，最常用的抗膽堿酯酶藥是騰喜龍，它的作用短暫，對95%重癥肌無力病例有效。陽性反應則可確診，個別病例反應陰性，但不能排除重癥肌無力的診斷。建議傍晚或運動后在肌無力最重時才作此檢查。眼肌對此藥物最不敏感，故對局限于眼肌的重癥肌無力病例難以做出診斷。

　　靜注2～10mg騰喜龍，初量2mg作敏感試驗，為對正服抗膽堿酯酶藥的病人，避免出現(xiàn)增加膽堿能的肌無力癥狀，作此檢查時，應準備好處理過敏反應和呼吸并發(fā)癥。陽性反應一般采用三聯(lián)盲目的方法，用生理鹽水和煙堿酸作對照。騰喜龍引起輕度頭痛、發(fā)熱感、煙堿酸可重復某些癥狀，但不影響神經(jīng)肌肉傳導，所以是比較理想的對照藥。

　　如反應短暫，用常規(guī)床旁技術(shù)不易作記錄時，可用長效的抗膽堿酯酶藥物，它們有較長的潛伏期和作用期。新斯的明1.5mg肌注，10～30min內(nèi)可改善癥狀，持續(xù)4h。如反應仍不肯定，則可作長期試驗，口報抗膽堿酯酶藥數(shù)周。

　　（二)電生理檢查

　　重癥肌無力病人的電生理表現(xiàn)為微小終板電位的振幅降低。Jolly試驗是重復刺激一根神經(jīng)，正常人可以忍受40～50次/s的刺激。在重癥肌無力病人，2～3次/s的刺激就會引起活動電位不正常的遞減。國內(nèi)采用低頻重復電刺激（2、3、5、10及20次/s)，發(fā)現(xiàn)此方法有診斷意義。上述試驗優(yōu)點在于簡便，但不十分敏感，特別在發(fā)病早期，約50%重癥肌無力病人對此檢查并無改變。

　　檢查神經(jīng)肌肉傳導較為敏感的方法是單根纖維肌電圖檢查。用單根纖維針電極，插在同一運動神經(jīng)支配的二根肌纖維之間。兩個活動電位之間潛伏期的各種形式以顫抖來表示。重癥肌無力病人神經(jīng)肌肉傳導的各種形式是顫抖增加或在嚴重病例，阻滯一個活動電位，兩個活動電位之間的潛伏期很長。95%有多組肌肉被累及的重癥肌無力病人在檢查時，顫抖不正常，顫抖代表微小終板電位振幅的功能。這個檢查可用作監(jiān)測重癥肌無力的臨床過程。它的優(yōu)點是較為敏感，能及早作出診斷，但需要使用昂貴的設備和神經(jīng)生理的評定。

　　鐙骨反射衰減也被用來診斷重癥肌無力對眼型高度敏感，但對全身型反應差。

　�。ㄈ�)血清學檢查

　　重癥肌無力病人血清中含有許多非特異性抗體，包括抗橫紋肌、抗核、抗甲狀腺、抗胃壁、抗產(chǎn)生精子和抗神經(jīng)元的抗體，可測定其含量供診斷作參考。

　　從眼鏡蛇分離提純出的特殊神經(jīng)毒——α-金環(huán)蛇毒，被 發(fā)現(xiàn)有針對性地不可逆轉(zhuǎn)的凝固乙酰膽堿受體的活動部位，這個毒素或以識別乙酰膽堿受體抗并可測出其數(shù)量。這個檢查是將被檢驗的血清作用于從人肌肉取得的乙酰膽堿受體抗原，后者已埋有¹²⁵I標記的α-金環(huán)蛇毒形成一個復合物，它凝固在受體上相鄰的部位。繼之抗人蛋白，沉淀這個復合物。根據(jù)沉淀劑上的放射性可計算出乙酰膽堿受體抗體的水平（放射免疫試驗)。血清中的乙酰膽堿受體抗體對重癥肌無力呈高度特異性，可在90%的病例測出。它只有在服用青霉胺或以蛇毒接種時被發(fā)現(xiàn)，而且從損壞的肌肉所釋放出的乙酰膽堿受體不產(chǎn)生抗體。一般認為此抗體水平與病人的臨床癥狀無關，但單純眼型病人傾向于有較低的抗體滴度。

　　最近采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA)測定抗體，其敏感度較放射免疫試驗高。用α-銀環(huán)蛇毒素2.5pmol/孔包被。中層為由電鰻電器官提取的乙酰膽堿受體0.2pmol/孔。同時測定乙酰膽堿受體的相對滴度；即病人于某一時相的絕對滴度與其最高絕對滴度百分比。經(jīng)直線回歸和相關性研究，證明重癥肌無力病人肌無務程度與其血清中乙酰膽堿受體抗體相對滴度密切相關。此外，還可進行血清免疫球蛋白檢查，包括IgG、IgA、IgM、C₃、補體測定等免疫學檢查，均有助于重癥肌無力的診斷。

　�。ㄋ�)胸部X線檢查

　　常規(guī)胸部平片仍是目前比較簡單的檢查方法，對胸腺瘤的診斷可達62%。胸腺縱隔區(qū)體層攝影可發(fā)現(xiàn)30%胸片陰性的病例有胸腺瘤。胸部CT診斷符合率達94%，CT掃描可鑒別囊性或?qū)嵭�，有否鈣化并能發(fā)現(xiàn)較小的胸腺瘤，也可看出有否侵犯胸膜、肺及大血管等惡性胸腺瘤的指征。

圖1 后前位胸片示：右心緣旁陰影

男，58歲，重癥肌無力合并胸腺瘤患者

圖2 右側(cè)位胸部體層像示：

前縱隔陰影（同上例)

【發(fā)病機理】　返回

　　自1960年提出重癥肌無力是一種自身免疫性疾病以來，α金環(huán)蛇毒素結(jié)合的研究發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿受體數(shù)量減少，伴微小電位波幅降低和病情加重，在90%重癥肌無力病人血清中測出獨特的抗乙酰膽堿受體的抗體，因崦注意至此抗體在重癥肌無力發(fā)病機制中的作用，設想此抗體減少有功能的乙酰膽堿受體，從而損害神經(jīng)肌肉傳導，其機制有：①它加速突觸后膜上乙酰膽堿受體的退化。②高速或加速受體和抗體復合物細胞內(nèi)的退化。③減少合成乙酰膽堿。④它與受體結(jié)合后，占領空間，妨礙受體與乙酰膽堿結(jié)合，加速受體的降解和破壞；通過調(diào)理素作用，選擇性地破壞具有受體的公安廳觸后膜。此外，實驗性研究也發(fā)現(xiàn)此抗體在重癥肌無力發(fā)病機制中的作用：①重癥肌無力病人血清中有一種降低的體 液因子，用蔗糖遞度沉淀和離子交換色層分析法證明此因子為免疫蛋白IgG、IgG₃。②把病血清中的IgG注入實驗動物，可使其微小終板電位波幅降低，神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體減少。③把病人血清注入嚙齒動物，則重癥肌無力可被動轉(zhuǎn)移給此類動物，實驗的過敏性重癥肌無力還能從一動物被動轉(zhuǎn)移給另一動物。上述事例說明抗體在發(fā)病機制中對受體的破壞起著重要作用。但也不些研究發(fā)現(xiàn)：胸腺切除后的病人，血清中抗體的滴度從未轉(zhuǎn)為陰性；血漿轉(zhuǎn)換后，血清中抗體滴度的下降是短暫的，而臨床癥狀的緩解可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。因此認為，血清中抗體滴度與臨床癥狀并無直接關系，這可能是抗體滴度水平并不反應機體在神經(jīng)肌肉接頭處的活性。

　　補體也可能在重癥肌無力發(fā)病機制中起作用。1977年Engel展示IgG和C₃補體沉積在突觸后膜有乙酰膽堿受體分布的節(jié)段和突觸間隙退化接合褶的碎片上，這可能是抗體與受體結(jié)合后激活被 體，破壞突觸后膜，進一步發(fā)展到突觸后膜由補體介導的溶解。

　　最近，Sahashi采用免疫過氧化物酶的方法展示出現(xiàn)C₉在突觸后接合褶和突觸間隙，類似C₃補體的分布區(qū)。激活C₉補體致不可逆的膜破壞，這支持補體介導的溶解在重癥肌無力膜破壞機制中的作用，這不同于其他情況，例如Ducenn脊髓病性肌萎縮，它的接合褶被破壞，并沒有IgG或Cq補體參加。最近資料指出，胸腺可能激活補體的替代途徑并加速此反應的過程，抗體也可能使受體引起補全倡導的溶解。

　　體液免疫機制很重要，但在重癥肌無力發(fā)病機制中仍不能排除細胞介導的免疫機制。實驗性研究展示，在后期發(fā)作的病人，其周圍循環(huán)血中的T細胞減少，主要減少T細胞的亞類3AI和OKT₄。切除胸腺后。這些變化恢復正常。

　　重癥肌無力免疫學的病因尚無定論，自身免疫性疾病多發(fā)生在遺傳的基礎上，遺傳柯能為其內(nèi)因；在外因中，多數(shù)人認為與胸腺的慢性病毒感染有關。具有HLA-A₁、A₈、B₈、B₁₂、D_w3、的重癥肌無力病人多為女性、青年起病，胸腺增生、無腫瘤、乙酰膽堿受體抗體檢出率低，用抗膽堿酯酶藥無效，早期切除胸腺療效好。具有HLA-A₂、A₃的癥肌無力病人多為男性，40歲以后起病，多合并胸腺瘤，乙酰膽堿受體抗體檢出率高。上述提示遺傳因素有重要作用。

　　胸腺因素：本世紀初，書籍胸腺與重癥肌無力無關，近50年，胸腺切除的資料說明胸腺因素在發(fā)病機制中起重要作用。

　　胸腺的慢性、持續(xù)性病毒感染（胸膜炎)，使其上皮細胞變成具有新抗原性的肌樣細胞，它們與胚胎肌樣細胞，它們與胚胎肌細胞很相似，是成熟淋巴細胞的前輩，胸腺B淋巴細胞增多，使B淋巴細胞出現(xiàn)異常，導致產(chǎn)生大量自身抗體。這些肌樣細胞具有的乙酰膽堿受體，其抗原性與橫紋肌細胞的乙酰膽堿受體有交叉，即由胸腺肌樣細胞新抗原所產(chǎn)生的大量抗，也抗橫紋肌細胞神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體，于是引起自身免疫性疾病——重癥肌無力。已患胸腺炎的胸腺，也可能產(chǎn)生一群T殺傷細胞，破壞神經(jīng)肌肉接頭處，或生殖出一群T輔助細胞，刺激周圍循環(huán)血中的淋巴細胞產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體。

　　胸腺切除后癥狀緩解的原因，可能除掉了下列來源：①乙酰膽堿抗原；②乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生；③直接攻擊神經(jīng)肌肉接頭處已致敏的T殺傷細胞；④促使周圍淋巴細胞生產(chǎn)抗體已致敏的T輔助細胞；⑤激活補體途徑導致補體介導溶解的胸腺因素。也不些重癥肌無力病例胸腺切除無效，可能由于：①切除不完全；②神經(jīng)肌肉接頭處的損傷已不可逆；③在胸腺處，位于脾臟和周圍淋巴結(jié)中的淋巴細胞群仍引起類胸腺的影響；④長期存活周圍的T細胞仍有活性；⑤異原疾病機制，每位病人對胸腺影響的反應不同。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　重癥肌無力在普遍人群中的發(fā)病率為1/2萬～1/7.5萬，可發(fā)生在任何年齡，但以青年女性和老年男性居多。第一高峰為20歲，第二高峰約50歲，男女比例為1：2，而青年病人中此比例達1：4。橫紋肌無力、疲乏、日重暮輕，活動后加重，休息后減輕為此病的主要癥狀。肌無力發(fā)作時，每日甚至每小時均有起伏。肌無力可逐漸發(fā)作或迅速發(fā)作，可完全恢復或部分恢復。首發(fā)癥狀多為單純眼外肌麻痹，也不單純肢體、延髓肌或頸肌無力者。約56%～60%重癥肌無力病人眼處肌受累。最后，90%病人均有眼肌無力癥狀，表現(xiàn)為上眼瞼下垂、復視，眼瞼下垂在檢查過程中可起伏不定。Cogan癥（向上凝視后，提眼瞼上肌下垂)隨著眼肌受累，環(huán)眼肌也顯得無力，其他顱神經(jīng)也受影響，引起吞咽困難及呼吸困難等潛在的致死并發(fā)癥。后期發(fā)作的病人常損傷咀嚼肌，不能吞咽，靠鼻飼喂養(yǎng)，舌伸不出口外，肌萎縮且表面有不典型的三條溝。構(gòu)音困難，聲音低，鼻音重，面肌無力，出現(xiàn)苦笑面容，頸部伸屈肌無力迫使病人以雙手支撐其頭顱。80%以上的病人在眼肌受損1年內(nèi)發(fā)展為全身型肌無力。

　　四肢肌無力多為對稱性，近端肌群較遠端重，上肢較腿重。個別病人有單條肌肉不對稱的肌無力癥狀。深腱反射存在，但重復刺激時可暫時消失。病人常主訴有非特異性感覺，但檢查感覺正常。自主神經(jīng)系統(tǒng)改變表現(xiàn)為瞳孔改變、膀胱無力和多汗但上述癥狀不常見。偶爾發(fā)現(xiàn)伴錐體束征，表現(xiàn)為四肢腱反射亢進，可引起病理反射。精神壓力、狀突然或逐步發(fā)作。麻醉或使用肌松劑后重癥肌無力表現(xiàn)為頑固的肌無力。

　　根據(jù)病情輕重改良的Osserman分型如下：

　�、裥停褐挥醒奂〉陌Y狀和體征，無死亡率。

　�、�_A型：輕度全身肌無力，發(fā)作慢，常累及眼肌，逐漸影響骨髓肌及延髓肌。無呼吸困難，對藥物反應差。活動受限，死亡率。

　　Ⅱ_B：中度全身肌無力，累及延髓肌，呼吸尚好，對藥物反應差。活動受限，死亡率低。

　�、笮停杭毙员┌l(fā)性發(fā)作，早期累及呼吸肌，延髓和骨髓肌受損嚴重，胸腺瘤發(fā)現(xiàn)率最高�；顒邮茈[，對藥物治療效差，但死亡率低。

　�、粜停汉笃趪乐氐娜�身型重癥肌無力。最少在Ⅰ型或Ⅱ型癥狀出現(xiàn)2年后才達此程度，可逐步或突發(fā)。胸腺瘤發(fā)現(xiàn)率占第2位。對藥物反應差，預后不佳。

　　重癥肌無力在各種年齡的臨床癥狀各異：

　　（一)暫時性新生兒重癥肌無力

　　約12%～20%患重癥肌無力的母親所生的新生兒患重癥肌無力，通常出生時即有體征，但偶爾拖延12～18h，常合并吸吮困難和下咽困難，哭聲無務，呼吸困難需用輔助呼吸。眼瞼下垂，面肌無務，表情差。母親的乙酰膽堿受體抗體通過胎盤進入胎兒血中是主要的病因�？贵w在胎血中不斷降解破壞，臨床癥狀也就相應好轉(zhuǎn)，故此型稱為暫時性的，其癥狀多在3周內(nèi)自然消失，當逐步減少藥物用量或停藥，未發(fā)現(xiàn)復發(fā)的危險。對危重的病嬰應立即給予治療，根據(jù)病情給口服新斯的明1～5mg，并維持期呼吸功能及營養(yǎng)支持。

　�。ǘ�)先天性重癥肌無力

　　此型指正常母親的新生兒患重癥肌無力，家庭中常有重癥肌無力病人。42%病例于2歲時，66%于20歲以前發(fā)病。病嬰中無乙酰膽堿受體抗體，其發(fā)病機制與遺傳有關。突觸后膜結(jié)構(gòu)畸形；幾乎完全缺乏有功能的接頭褶，微小結(jié)構(gòu)減少，終板乙酰膽堿受體不足。此型與暫時性新生兒重癥肌無力不同，癥狀為持續(xù)性，無完全緩解。癥狀多在出生時或其后不久出現(xiàn)，眼外肌受累明顯，�？衫奂懊娌考∪舛�影響攝食。全身肌無力少見。

　�。ㄈ�)家族性嬰兒型重癥肌無力

　　指正常母親的嬰患重癥肌無力，家族中有其他重癥肌無力病人，如兄弟或姊妹，為常染色體隱性遺傳出生時有嚴重的呼吸困難和攝食困難，尤以呼吸暫停的特點而有別于前兩型，常因呼吸衰竭致使嬰兒死亡。多在2歲內(nèi)癥狀發(fā)作，有自然緩解傾向，隨年齡增長百好轉(zhuǎn)，但也可因感染后再將近引起窒息致死�？鼓憠A酯酶藥物治療有效，故應早期確診。

　�。ㄋ�)膽堿酯酶缺乏

　　此型重癥肌無力是由于在終板亞神經(jīng)結(jié)構(gòu)缺乏乙酰膽堿酯酶所致，發(fā)生于兒童累及眼肌和顱神經(jīng)Ⅸ～Ⅻ支配的肌肉，軀干肌肉也受累，肢體近端較遠端重。騰喜龍試驗陰性，用抗腫堿酯酶藥物或增加乙酰膽堿釋放的胍無效，而強的松治療效果明顯。

　�。ㄎ�)青少年肌無力

　　全部肌無力病例的4%在10歲前發(fā)病，24%病例在20歲前發(fā)作，女性占優(yōu)勢（4：1)。此型與嬰兒型相反，遺傳因素相對小，主要是免疫機制在發(fā)病機制中起作用。病程進展慢，有明顯起伏。胸腺瘤少見。

　�。�六)成人肌無力

　　705成人肌無力病例有胸腺增生，年輕人多見；10%～15%病例有胸腺瘤，老年人常見。男性病人較女性發(fā)病快，緩解率低，死亡率高。臨床過程有明顯的加劇期和緩解期，3/4眼肌受累的病人，在第1～3年內(nèi)發(fā)展成全身型肌無力，咽喉肌受損，最嚴重時，可有多組肌群受累而出現(xiàn)不對稱的癥狀組合�；钕聛淼拇蟛糠植∪俗�?yōu)槁�性遷延，發(fā)作次數(shù)減少，癥狀減輕。

【并發(fā)癥】　返回

　　重癥肌無力可合并其他疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、全身紅斑狼瘡、多肌炎、 Sjogren綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫性疾病；合并維生素B₁₂缺乏，甲狀腺疾病，糖尿病，甲狀旁腺疾病，腎上腺疾病和白斑等，被認為是多腺體衰竭綜合征的一部分。這些可能有遺傳的因素，基于他們與組織相容性的抗原有聯(lián)系，特別是HLA-AI、A₈、D_w3，這些成為自身免疫性疾病的危險因素，在某一病人，一次特殊的接觸可引起不正常的反應。這個推論是根據(jù)研究單卵雙生同胞胎的資料，發(fā)現(xiàn)只有其中一位嬰兒患重癥肌無力。

　　5%重癥肌無力病人有甲狀腺功能障礙。有時，難以區(qū)分重癥肌無力癥狀還是甲狀腺疾病的癥狀，因為兩者可引起近端腩體無力和眼癥。甲狀腺病主要是內(nèi)分泌疾患，而重癥肌無力更多的是免疫性或遺傳性疾病。所有甲狀腺病，包括甲狀腺腫、粘液水腫、Graves 病和橋木甲狀腺炎都可合并肌無力。

【鑒別診斷】　返回

　　1.肌無力綜合征與重癥肌無力的鑒別診斷

　　肌無力綜合征（Lambert-Eaton綜合征)是后天性運動神經(jīng)末稍的疾病，由于釋放乙酰膽堿數(shù)量減少所致。典型的病人是50～70歲男性，主訴肢體帶狀肌群無力，主要是上肢，而下肢、眼肌或延髓受累較輕或未被累及，深部腱反射傾向于減弱或正常。此病可誤診為重癥肌無力，它常伴有腫瘤，特別是小細胞肺癌，肌無力先于腫瘤癥狀出現(xiàn)。

　　肌無力綜合征有自身免疫的基礎，致病的IgG抗體與突觸前，主要負責釋放乙酰膽堿的鈣離子系統(tǒng)有交叉反應。在有病的神經(jīng)終板，乙酰膽堿含量和持乙酰酶活動度正常，說明乙酰膽堿的合成和集中是正常的，而缺陷是由于小囊泡釋放受損，減少乙酰膽堿的釋放量造成此疾病。由于在膽堿能自行調(diào)節(jié)部位的乙酰膽堿釋放量減少，繼發(fā)出現(xiàn)家族性自主神經(jīng)功能異常，表現(xiàn)為嘴干，損傷眼肌，使眼球?qū)Σ煌�距離的調(diào)節(jié)能力受損，排尿困難和便秘。

　　肌無力綜合征的典型肌電圖呈遞減現(xiàn)象。與重癥肌無務相反，增加運動量和痙攣性刺激比減小肌力更會減輕此現(xiàn)象。病人通常有面部肌無力的“苦笑鬼臉”，但肌力相對好，而重癥肌無力病人面部變化不太重，但肌無力明顯。肌無力綜合征病人的骨骼肌無力用抗乙酰膽堿酯酶治療時效差，而3,4-二氨基吡啶證明可增加傳遞質(zhì)的釋放，對抗神經(jīng)肌肉和自身免疫的神經(jīng)系疾病有效。增加從突觸前神經(jīng)末稍釋放乙酰膽堿的藥物，如鈣可能有效。

　　重癥肌無力病人結(jié)非去極化肌松劑敏感，而對去極化肌松劑耐藥。肌無力綜合征病人對上述兩種肌松劑均敏感。

　　在診斷此綜合征時，應做支氣管鏡檢查及縱隔鏡檢查，如懷疑肺癌應開胸檢查。

　　2.其他疾病與重癥肌無力的鑒別　 癔病、甲狀腺疾病、神經(jīng)肌肉疾病的其他肌無力的癥狀有時被誤診為重癥肌無力，但氯化騰喜龍試驗、單根纖維肌電圖、抗體水平的測定均可鑒別這些疾病。