病理學(xué):第二節(jié)　甲狀腺疾病

一、非毒性甲狀腺腫

非毒性甲狀腺腫（nontoxic　goiter)亦稱單純性甲狀腺腫，是由于甲狀腺素分泌不足，促使TSH分泌增多引起的甲狀腺腫大。根據(jù)地理分布可分為地方性（endemic)和散發(fā)性（sporadic)兩種。地方性甲狀腺腫以遠(yuǎn)離海岸的內(nèi)陸山區(qū)和半山區(qū)多見，人群中約有10％以上的人患有該病，其發(fā)病人數(shù)是散發(fā)性的10倍以上。

祖國醫(yī)學(xué)稱甲狀腺腫為癭，隋朝名醫(yī)巢元方很早就指出癭瘤的發(fā)生與水質(zhì)有關(guān)，晉代（公元3～4世經(jīng))就已經(jīng)使用含碘高的海藻浸酒治療，在歐洲到1170年才使用海藻灰療法。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

地方性甲狀腺腫的主要病因是缺碘，由于飲水及土壤中缺碘，人體碘攝入不足，導(dǎo)致甲狀腺素的合成減少，出現(xiàn)輕度的甲狀腺功能低下，通過反饋機(jī)制使垂體TSH分泌增多，使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生肥大，因而甲狀腺腫大，同時攝取碘的功能增強(qiáng)，提高甲狀腺合成分泌甲狀腺素的能力，使血中甲狀腺素恢復(fù)到正常水平，這時增生的上皮逐漸復(fù)舊到正常。如果長期持續(xù)缺碘，m.zxtf.net.cn/wsj/一方面濾泡上皮持續(xù)增生，另一方面所合成的甲狀腺球蛋白不能充分碘化，不能被上皮細(xì)胞吸收利用，從而堆積在濾泡內(nèi)，使濾泡腔顯著擴(kuò)大，這樣使甲狀腺進(jìn)一步腫大。

機(jī)體對碘或甲狀腺素需求量的增加（例如青春期、妊娠期、授乳期)，使機(jī)體內(nèi)甲狀腺素相對缺乏，也可招致甲狀腺腫。此外有些物質(zhì)可使甲狀腺素合成過程的某個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，也是引起甲狀腺腫的附加因素。如長期攝入大量鈣，不僅影響碘在腸的吸收，還能使濾泡上皮的細(xì)胞膜鈣離子增加，抑制甲狀腺素的分泌。氟、硼、硅也有類似作用。某些食品如卷心菜、甘藍(lán)、芹菜中含有硫氰酸鹽或有機(jī)氯酸鹽，能夠妨礙碘向甲狀腺集聚，硫脲能影響一碘酪氨酸向二碘酪氨酸轉(zhuǎn)化，磺胺類藥能妨礙酪氨酸的縮合等。

散發(fā)性甲狀腺腫在女性顯著多于男性，其病因不太清楚，除上述因素外，有的與遺傳因素有關(guān)。

【病變】

按其發(fā)展過程，分為3個時期。

1．增生期甲狀腺呈彌漫性腫大，表面光滑。鏡下濾泡上皮增生肥大，呈立方形或柱狀，保持小濾泡新生，膠質(zhì)含量少，間質(zhì)充血。甲狀腺功能無明顯變化。此期可稱為彌漫性增生性甲狀腺腫。

2．膠質(zhì)貯積期長期缺碘使濾泡上皮反復(fù)增生、復(fù)舊，少數(shù)濾泡上皮仍呈現(xiàn)增生肥大，保持小型濾泡增生狀態(tài)，但大部份濾泡顯著擴(kuò)大，內(nèi)積多量濃厚的膠質(zhì)，上皮細(xì)胞受壓變扁平（圖15-4)。肉眼見甲狀腺彌漫腫大，可達(dá)200～300g（正常20～40g)，表面光滑，無結(jié)節(jié)形成，質(zhì)地較軟，切面呈淡褐色，半透明膠凍狀（圖15-5)。此期可稱為彌漫性膠樣甲狀腺腫（diffuse colloid goiter)。

圖15-4 地方性甲狀腺腫

甲狀腺濾泡顯著擴(kuò)大，腔內(nèi)充滿均勻的膠質(zhì)，上皮細(xì)胞變扁平

圖15-5 彌漫性地方性甲狀腺腫　（大體切面)

3．結(jié)節(jié)期隨著病程的發(fā)展，由于甲狀腺內(nèi)不同部分濾泡上皮增生與復(fù)舊變化不一致，乃形成不規(guī)則的結(jié)節(jié)。鏡下與上一期基本相同，只是有的濾泡過度擴(kuò)大，直徑可達(dá)300～400μm以上，使濾泡大小差別更大，有的地方亦有濾泡上皮增生，有的增生呈乳頭狀，可發(fā)生癌變。肉眼觀甲狀腺更加腫大，有許多結(jié)節(jié)，數(shù)量及大小不一，大者直徑可達(dá)數(shù)厘米，結(jié)節(jié)境界清楚，但無包膜或包膜不完整（圖15-6)，這是和腺瘤明顯不同之處。常發(fā)生出血壞死及囊性變，出血和壞死灶可被機(jī)化而導(dǎo)致纖維化。

圖15-6 結(jié)節(jié)性地方性甲狀腺腫�。ù篌w切面)

腫大的甲狀腺可向胸骨下伸延，患者可有頸部壓迫感和吞咽困難。甲狀腺功能一般仍無明顯變化，但少數(shù)可有毒性甲狀腺腫的癥狀。

二、毒性甲狀腺腫

毒性甲狀腺腫（toxic　goiter)是具有甲狀腺毒癥的甲狀腺腫。甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis)是由于血中甲狀腺素過多作用于全身組織所引起的綜合征，其原因：①90％為甲狀腺功能亢進(jìn)，即甲狀腺素的合成及分泌增多，如毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；②甲狀腺素釋放增多，如某些類型的甲狀腺炎；③極少數(shù)情況見于垂體促甲狀腺細(xì)胞腺瘤或下丘腦促甲狀腺釋放激素的增多，引起繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)。

毒性甲狀腺腫患者年齡常在30～40歲，女性發(fā)病比男性高4倍或更高。臨床主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大，甲狀腺功能亢進(jìn)引起的代謝增高、心悸、多汗、多食、消瘦等癥狀，約有1/3伴有眼球突出，故又稱為突眼性甲狀腺腫（exophthalmic goiter)。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

病因雖不太清楚，但已有以下證據(jù)說明本病為自身免疫性疾病：①與橋本甲狀腺炎有許多相似之處，如血中球蛋白增高，并有多種抗甲狀腺抗體；常與其他自身免疫性疾病如重癥肌無力、血小板減少性紫癜、溶血性貧血等合并發(fā)生；②在諸多的抗各種甲狀腺成分的抗體中，最重要的是能與TSH受體結(jié)合的自身抗體。因為具有類似TSH的作用，其中可分兩種，一種是能促進(jìn)甲狀腺素分泌的甲狀腺刺激免疫球蛋白（thyroid-stimulating immunoglobulins，TSI)，另一種是促進(jìn)濾泡上皮生長的甲狀腺生長刺激免疫球蛋白（thyroid growth-stimulating immunoglobulins，TGI)；③本病有家族性素質(zhì)，在西方已證明在患者及其親屬中HLA-DR3分布頻率高，提示有遺傳基因素質(zhì)。有人推測HLA-DR3人群中抑制性T細(xì)胞功能是有基因缺陷的，因而輔助性T細(xì)胞增強(qiáng)，使自身免疫抗體生成增多。

【病變】

肉眼觀，甲狀腺對稱性彌漫腫大，一般為正常的2～4倍，質(zhì)較軟，切面灰紅，膠質(zhì)含量少。鏡下，以濾泡增生為主要特征，濾泡大小不等，以小型濾泡為主。小型濾泡上皮呈立方形，大型濾泡上皮多為高柱狀，常向腔內(nèi)形成乳頭狀突起。濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)少而稀薄，膠質(zhì)的周邊部即靠近上皮處出現(xiàn)大小不等的空泡，有的濾泡內(nèi)甚至不見膠質(zhì)。間質(zhì)中血管豐富，顯著充血，有多量淋巴細(xì)胞浸潤并有淋巴濾泡形成（圖15-7)。經(jīng)碘治療的病例，由于碘能阻斷含甲狀腺素膠質(zhì)的分解和促進(jìn)膠質(zhì)的儲存，故膠質(zhì)增多變濃，上皮增生受抑制，間質(zhì)充血減輕，淋巴細(xì)胞也減少。與此相反，經(jīng)硫脲嘧啶等阻斷甲狀腺素合成的藥物治療者，由于血中TSH代償性增加，故濾泡增生更明顯，上皮呈高柱狀，膠質(zhì)更稀少甚至消失。

圖15-7 毒性甲狀腺腫

濾泡增生，有的擴(kuò)大，上皮呈立方或高柱狀，并乳頭狀突起。濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)稀薄，周邊有大小不等空泡

除甲狀腺病變外，全身淋巴組織增生，胸腺肥大和脾腫大；心臟肥大、擴(kuò)大，心肌可有灶狀壞死及纖維化；肝細(xì)胞脂肪變性，空泡變性，甚至可有壞死和纖維增生。部份病例有眼球突出，其原因是眼球外肌水腫及淋巴細(xì)胞浸潤；球后脂肪纖維組織增生，淋巴細(xì)胞浸潤及大量氨基多糖積聚而形成的粘液水腫，目前認(rèn)為系自家免疫反應(yīng)所引起。

三、甲狀腺功能低下

甲狀腺功能低下（hypothyroidism)是甲狀腺素分泌缺乏或不足而出現(xiàn)的綜合征，其病因包括：①甲狀腺實質(zhì)性病變，如甲狀腺炎，外科手術(shù)或放射性同位素治療造成的腺組織破壞過多，發(fā)育異常等；②甲狀腺素合成障礙，如長期缺碘、長期抗甲狀腺藥物治療、先天性甲狀腺素合成障礙、可能由于一種自身抗體（TSH受體阻斷抗體)引起的特發(fā)性甲狀腺功能低下等；③垂體或下丘腦病變。根據(jù)發(fā)病年齡不同可分為克汀病及粘液水腫。

（一)克汀病

克汀�。╟retinism)又稱呆小癥，是新生兒或幼兒時期甲狀腺功能低下的表現(xiàn)，多見于地方性甲狀腺腫病區(qū)。主要原因是缺碘，在胎兒時期，母親通過胎盤提供的甲狀腺素不足，而胎兒甲狀腺及出生之后本身也不能合成足夠的激素。散發(fā)病例多由于先天性甲狀腺素合成障礙。

主要表現(xiàn)為大腦發(fā)育不全，智力低下，因為甲狀腺素對胎兒及新生兒的腦發(fā)育特別重要。此外尚有骨形成及成熟障礙，表現(xiàn)為骨化中心出現(xiàn)延遲，骨骺化骨也延遲，致四肢短小，形成侏儒。頭顱較大，鼻根寬且扁平，呈馬鞍狀，眼窩寬，加上表情癡呆，呈特有的愚鈍顏貌。應(yīng)該指出，在出生后數(shù)月內(nèi)不易察覺智力低下及骨骼發(fā)育障礙，而這時又正是腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，到癥狀出現(xiàn)再給甲狀腺素治療已無濟(jì)于事，因此出生后應(yīng)及早查血，如果T4、T3降低及TSH增高，可確定為甲狀腺功能低下。

（二)粘液水腫

粘液水腫（myxedema)是少年及成年人甲狀腺功能低下的表現(xiàn)，患者基礎(chǔ)代謝顯著低下并由此帶來各器官功能降低，組織間隙中有大量氨基多糖（透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素)沉積而引起粘液水腫，可能是由于該物質(zhì)分解減慢所致�；颊唛_始表現(xiàn)為怕冷、嗜睡、女性患者有月經(jīng)不規(guī)則，以后動作、說話及思維均減慢，出現(xiàn)粘液水腫。皮膚發(fā)涼、粗糙，手足背部及顏面尤其是眼瞼蒼白浮腫。氨基多糖沉著在聲帶導(dǎo)致聲音嘶啞，沉著在心肌可引起心室擴(kuò)張，沉著在腸管引起腸蠕動減慢及便秘等。

四、甲狀腺炎

甲狀腺炎可分為急性、亞急性、慢性三種。急性甲狀腺炎為細(xì)菌感染引起的急性間質(zhì)炎或化膿性炎，由于甲狀腺對細(xì)菌感染抵抗力強(qiáng)，故很少見。亞急性及慢性甲狀腺炎是獨(dú)立的具有特征性病變的疾病。

（一)亞急性甲狀腺炎

亞急性甲狀腺炎（subacute　thyroiditis)又稱肉芽腫性或巨細(xì)胞性甲狀腺炎，一般認(rèn)為病因是病毒感染，具有發(fā)熱等病毒感染癥狀，曾分離出腮腺炎、麻疹、流感病毒，甲狀腺出現(xiàn)疼痛性結(jié)節(jié)，病程為6周到半年，然后自愈。本病女性多于男性，多在30歲左右發(fā)病。

肉眼觀，甲狀腺呈不均勻輕度腫大，質(zhì)硬，常與周圍粘連，切面可見灰白色壞死或纖維化病灶。鏡下可見分布不規(guī)則的濾泡壞死破裂病灶，其周圍有急性、亞急性炎癥，以后形成類似結(jié)核結(jié)節(jié)的肉芽腫。肉芽腫中心為不規(guī)則的膠質(zhì)碎塊伴有異物巨細(xì)胞反應(yīng)，周圍有巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。以后肉芽腫纖維化，殘留少量淋巴細(xì)胞浸潤。本病初期，由于濾泡破壞甲狀腺素釋放增多，可出現(xiàn)甲狀腺毒癥；晚期如果甲狀腺有嚴(yán)重的破壞乃至纖維化，可出現(xiàn)甲狀腺功能低下。

（二)慢性甲狀腺炎

1．慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyrowww.med126.comiditis)亦稱橋本甲狀腺炎，為自身免疫病。患者甲狀腺腫大，功能減退。甲狀腺結(jié)構(gòu)為大量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞所取代，濾泡萎縮，結(jié)締組織增生。本病基本缺陷是抗原特異性T抑制細(xì)胞減少，致細(xì)胞毒性T細(xì)胞得以攻擊破壞濾泡細(xì)胞，且TH細(xì)胞參與B細(xì)胞形成自身抗體，引起自身免疫反應(yīng)。

2．纖維性甲狀腺炎（fibrous thyroiditis)又稱Riedel甲狀腺腫，甚少見，主要發(fā)生在中年婦女，病因不明。病變多從一側(cè)開始，甲狀腺甚硬，表面略呈結(jié)節(jié)狀，與周圍明顯粘連，切面灰白。鏡下，甲狀腺濾泡明顯萎縮，纖維組織明顯增生和玻璃樣變，有少量淋巴細(xì)胞浸潤（圖15-8)。臨床常有甲狀腺功能低下。

圖15-8 纖維性甲狀腺炎

甲狀腺濾泡萎縮，纖維組織明顯增生，有少量淋巴細(xì)胞浸潤

五、甲狀腺腫瘤

（一)甲狀腺腺瘤

甲狀腺腺瘤（thyroid　adenoma)是常見的甲狀腺良性腫瘤，多見于青、中年婦女，出現(xiàn)功能亢進(jìn)者不過1％。腫瘤絕大多數(shù)為單發(fā)，大小從直徑數(shù)毫米到3～5cm。腫瘤中心有時可見囊性變、纖維化或鈣化。借助以下特點(diǎn)可與結(jié)節(jié)性膠樣甲狀腺腫中的結(jié)節(jié)相區(qū)別：有完整的包膜，壓迫周圍組織，瘤內(nèi)組織結(jié)構(gòu)比較一致，其形態(tài)與周圍甲狀腺組織不同。病理組織學(xué)上可分為以下兩種。

1．濾泡性腺瘤（follicular adenoma)根據(jù)濾泡分化程度，又可分為以下幾種亞型：①胚胎性腺瘤（embryonal adenoma)，瘤細(xì)胞小，排列成條索狀或小片狀，有少量不完整的濾泡狀腺腔散在，有較多呈水腫的疏松纖維間質(zhì)；②胎兒型腺瘤（fetal adenoma)，由許多小濾泡構(gòu)成，上皮細(xì)胞為小立方形，濾泡腔內(nèi)多不含膠質(zhì)，與胎兒甲狀腺組織相似（圖15-9)。間質(zhì)較豐富，呈水腫或粘液變性，此型易發(fā)生囊性變或出血；③單純型腺瘤（simple adenoma)，由與正常甲狀腺相似的濾泡構(gòu)成，間質(zhì)較少；④膠樣腺瘤（colloid adenoma)，濾泡較大，充滿膠質(zhì)，間質(zhì)少；⑤嗜酸性細(xì)胞腺瘤（acidophilic cell adenoma，亦稱Hürthle cell　adenoma)，瘤細(xì)胞大而多角形，核小，胞漿豐富，有嗜酸性顆粒，排列成索狀或巢狀，也可形成不完整的濾泡腔。本瘤較少見。

圖15-9 胎兒型甲狀腺腺瘤

2．乳頭狀腺瘤（papillary adenoma)濾泡上皮細(xì)胞排列成單層，呈乳頭狀向腺腔內(nèi)突出，濾泡常形成大囊腔，故亦稱囊性乳頭狀瘤。間質(zhì)少，腫瘤常并發(fā)出血、壞死及纖維化。

（二)甲狀腺癌

甲狀腺癌（carcinoma　of thyroid)在不同地區(qū)發(fā)病率差別很大，雖然本病惡性程度不同，與其他器官癌相比，發(fā)展較緩慢。值得注意的是，有的原發(fā)灶很小，臨床上常首先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。主要有以下4種類型。

1．乳頭狀腺癌（papillary adenocarcinoma)占甲狀腺癌的40％～60％，青少年女性多見，生長較慢，肉眼發(fā)現(xiàn)時多為1～2cm的圓形腫塊，無包膜，少數(shù)有不完整的包膜，以后逐漸向周圍浸潤。切面灰色或灰棕色，質(zhì)地有的較軟有的軟硬。鏡下，癌細(xì)胞圍繞一纖維血管中心軸呈乳頭狀排列，乳頭分支較多（圖15-10)。癌細(xì)胞立方形或矮柱狀，其特點(diǎn)是核染色質(zhì)少，呈透明或毛玻璃樣，無核仁。可伴有單純型甲狀腺濾泡，間質(zhì)中常有砂粒體出現(xiàn)。本癌發(fā)現(xiàn)時約50％已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有時原發(fā)灶后于轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)，有的原發(fā)灶甚至小到難以覺察的程度。此癌惡性程度低，5年存活率達(dá)75％。

圖15-10 甲狀腺乳頭狀腺癌

2．濾泡性腺癌（follicular adenocarcinoma)占甲狀腺癌的10％～15％，多見于50歲以上女性。早期即可出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶切除后5年存活率為30％～40％。肉眼觀，腫瘤灰白色，有的為結(jié)節(jié)狀，有不完整包膜，貌似腺瘤；有的廣泛浸潤于甲狀腺內(nèi)，進(jìn)而侵犯氣管壁、頸部血管、肌肉及喉返神經(jīng)。鏡下見不同分化程度的濾泡，分化良好者，濾泡結(jié)構(gòu)較規(guī)整，細(xì)胞異型性亦較低，不易與腺瘤區(qū)別（圖15-11)，須注意包膜或血管是否有瘤細(xì)胞浸潤來加以鑒別。分化不良者，濾泡少，濾泡形態(tài)不整，有的呈實性細(xì)胞巢，細(xì)胞異型性較明顯，核分裂像多見。少數(shù)情況下本癌主要由嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成，故亦稱嗜酸性細(xì)胞癌。

圖15-11 甲狀腺濾泡性腺癌

3．未分化癌（undifferentiated carcinoma)約占甲狀腺癌15％，惡性度高，生長快，早期即可向周圍組織浸潤并發(fā)生轉(zhuǎn)移�；颊叨嘣�50歲以上，無男女差別。肉眼觀，切面灰白色，常有出血、壞死。根據(jù)組織形態(tài)可分為小細(xì)胞型、巨細(xì)胞型和梭形細(xì)胞型。小細(xì)胞型癌由小圓形細(xì)胞構(gòu)成，呈彌漫分布，與惡性淋巴瘤頗相似，用免疫組化鑒別，如瘤細(xì)胞顯示角蛋白（Keratin)或癌胚抗原（CEA)，則可確定其來源于上皮組織。巨細(xì)胞型癌預(yù)后最差，鏡下癌細(xì)胞大小不一，形態(tài)各異，常有巨核細(xì)胞及多核巨細(xì)胞（圖15-12)。

圖15-12 甲狀腺未分化癌

癌細(xì)胞異型性明顯，可見巨核細(xì)胞

4．髓樣癌（medullary carcinoma)是從濾泡旁細(xì)胞（亦稱C細(xì)胞)發(fā)生的癌，占甲狀腺癌的5%，有的具有家族性，發(fā)病年齡在30歲左右，散發(fā)病例年齡多在50歲以上。惡性程度不一，平均存活6.6年。90％腫瘤分泌降鈣素，有的還同時分泌CEA、生長抑素、前列腺素及其他多種激素和物質(zhì)，故血中該激素水平增高，表現(xiàn)為典型的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤。

肉眼觀，散發(fā)病例開始多為單個腫塊，而家族性病例常為多中心性。腫瘤呈黃褐色，較軟，境界清晰故乍看似有包膜。鏡下瘤細(xì)胞為圓形、多角形或梭形小細(xì)胞，排列成簇狀、索狀，偶見小濾泡形成。間質(zhì)比較豐富，常有淀粉樣物質(zhì)和鈣鹽沉著。電鏡下，瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)有直徑100～250mm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。