惡性淋巴瘤

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　　惡性淋巴瘤是淋巴結(jié)和結(jié)外部位淋巴組織的免疫細(xì)胞腫瘤，來源于淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞的惡變。在我國惡性淋巴瘤雖相對(duì)少見，但近年來新發(fā)病例逐年上升，每年至少超過25000例，而在歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達(dá)11／10萬～18／10萬，略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位，與白血病相仿。而且，惡性淋巴瘤在我國具有一些特點(diǎn)：①發(fā)病和死亡率較高的中部沿海地區(qū)；②發(fā)病年齡曲線高峰在40歲左右，沒有歐美國家的雙峰曲線，而與日本相似呈一單峰；③何杰金氏病所占的比例低于歐美國家，但有增高趨向；④在非何杰金淋巴瘤中濾泡型所占比例很低，彌漫型占絕大多數(shù)；⑤近十年的資料表明我國的T細(xì)胞淋巴瘤占34％，與日本相近，遠(yuǎn)多于歐美國家。

【診斷】　返回

　　(一)詳細(xì)詢問病

　　史，包括首發(fā)癥狀、淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)的時(shí)間與以后的增大速度、有無全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、皮膚搔癢、消瘦等，非何杰金淋巴瘤應(yīng)詢問有無消化道癥狀等。

　　(二)體征

　　1．全身淺表淋巴結(jié)是否腫大，皮膚及附件有否侵犯，應(yīng)注意咽淋巴環(huán)、乳腺、睪丸等有否侵犯。

　　2．其他靜脈或淋巴回流受阻，氣管受壓，上腔靜脈綜合癥等。

　　(三)特殊檢查

　　1．血常規(guī)檢查，包括血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類、血小板計(jì)數(shù)、血沉率等。

　　2．血化學(xué)檢查，包括尿素氮、非蛋白氮、肌酐、鹼性磷酸酶、總蛋白與白蛋白、球蛋白、轉(zhuǎn)氨酶及轉(zhuǎn)肽酶等測(cè)定。

　　3．血清免球蛋白檢查。

　　4．尿常規(guī)檢查。

　　5．髂骨穿刺涂片或活檢。

　　6．放射學(xué)檢查：胸部正側(cè)位x線片及雙下肢淋巴造影。

　　7．病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)、皮膚活檢及必要時(shí)肝臟穿刺活檢。

　　8．細(xì)胞免疫檢查：E玫瑰花結(jié)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、巨噬細(xì)胞試驗(yàn)、皮膚試驗(yàn)等。

　　9．腹部B超或CT掃描、MRI及胃腸鋇餐透視等。

　　10．開腹探查只在選擇病例中進(jìn)行，尤其對(duì)非何杰金淋巴瘤更應(yīng)慎重。

【治療措施】　返回

　　(一)治療原則

　　1．何杰金氏病的治療原則

　　(1)ⅠA、ⅡA期：以放射治療為主，如有大的縱隔腫塊，應(yīng)采用化療與放療綜合；病理為淋巴細(xì)胞消減型，應(yīng)用全淋巴結(jié)放射。

　　(2)ⅡB期：一般采用全淋巴結(jié)放射，也可單用聯(lián)合化療。

　　(3)Ⅲ1A：?jiǎn)渭兎派渲委煛?P>　　(4)Ⅲ2A期：放射與化療綜合治療。

　　(5)Ⅲ_B期：?jiǎn)斡没�療或化療加放療�?P>　　(6)Ⅳ期：?jiǎn)斡没��?P>　　2．非何杰金氏淋巴瘤的治療原則

　　(1)低度惡性：①I、Ⅱ期：大多采用放療，放療后應(yīng)用化療不能解決數(shù)年后仍復(fù)發(fā)的問題。②Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化療。

　　(2)中度惡性：I期病人可單用放療。Ⅱ期以上采用以阿霉素為主的化療方案。

　　(3)高度惡性：淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤，采用白血病樣治療方案。

　　3．手術(shù)作為治療手段的惡性淋巴瘤適應(yīng)癥很局限，而且治愈率也低，常需輔以放療或化療。

　　(二)外科治療

　　1．胃腸道惡性淋巴瘤的手術(shù)治療

　　原發(fā)性胃腸道惡性淋巴瘤應(yīng)強(qiáng)調(diào)手術(shù)治療�？擅鞔_病變部位、切除病變組織和制訂治療計(jì)劃，淋巴瘤的切除率較癌腫要高。胃淋巴瘤可行胃次全切除，全胃切除應(yīng)慎用。腸道淋巴瘤則可切除局部病灶腸管及相應(yīng)系膜。對(duì)于切除不盡的瘤體，可于術(shù)中置銀夾固定，以便術(shù)后放療。

　　2．泌尿生殖系統(tǒng)惡性淋巴瘤的手術(shù)治療

　　原發(fā)于腎臟、膀胱、睪丸、卵巢和子宮等器官的惡性淋巴瘤均宜早期手術(shù)切除，術(shù)后再給放療或化療。

　　3．脾臟惡性淋巴瘤的手術(shù)治療

　　原發(fā)于脾臟的惡性淋巴瘤很少見。術(shù)前與其他脾腫瘤較難鑒別，術(shù)后病理回報(bào)可以確診。I～Ⅱ期病例單純手術(shù)切除5年生存率為40％，若術(shù)后輔以化療或放療可提高到60％。

　　(三)化學(xué)治療

　　1．何杰金氏病的化療：

　　近20年來何杰金氏病的藥物治療有了很大進(jìn)步，最主要是由于治療策略上的改進(jìn)和有效聯(lián)合化療方案的增多。目前多數(shù)研究單位對(duì)Ⅲ～Ⅳ期何杰金氏病的治愈率已超過50％。單藥對(duì)何杰金氏病的療效一般在40％～70％。值得重視的是某些藥物單用也能取得完全緩解，如HN2的完全緩解率為13％、CTX為12％、PCB(甲基芐肼)為38％，VCR為36％、VLB(長(zhǎng)春花鹼)為30％，但療效很少能超過半年以上。

　　聯(lián)合化療主要適用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、Ⅲ_B、Ⅳ期及縱隔大腫塊的病例。應(yīng)用的最廣泛方案是氮芥(M)、長(zhǎng)春新堿(O)、甲基芐肼(P)、強(qiáng)的松(P)，簡(jiǎn)稱MOPP方案。要獲得最佳治療效果，藥物必須足量并按規(guī)定時(shí)間給予。盡管2～3個(gè)周期治療后大多數(shù)病人已達(dá)完全緩解，通常仍要治療6個(gè)周期。獲得完全緩解后無論如何也應(yīng)再治療2周期。近年來的研究表明，最有效的聯(lián)合化療方案為按照MOPP構(gòu)成原則組成的阿霉素(A)、博萊霉素(B)、長(zhǎng)春花堿(V)加氮烯咪胺(D)，簡(jiǎn)稱ABVD方案。此方案的完全緩解率為75％，與MOPP方案無交叉耐藥性，對(duì)MOPP無效的病例用ABVD方案治療75％～80％可緩解。常用聯(lián)合化療方案見表29-2和29-3。

表29－2　 MOPP方案

　　用藥2周，休息2周，至少6個(gè)療程。

表29－3　 ABVD方案

　　2.非何杰金氏淋巴瘤的化療

　　目前還沒有很成熟的治療NHL的首選化療方案。由于NHL的組織學(xué)類型復(fù)雜，病人個(gè)體的差異也很大，因此在選擇治療方案時(shí)對(duì)于腫瘤的惡性程度、發(fā)病部位、病人的一般狀況。如：年齡、有無全身癥狀及骨髓功能是否健全等因素都應(yīng)考慮到。

　�。�1)低度惡性淋巴瘤的治療：這類淋巴瘤病情緩和、病程綿長(zhǎng)，宜選用較緩和的化療方案，對(duì)Ⅲ、Ⅳ期低度惡性淋巴瘤可選用多藥聯(lián)合方案。特別是初治病人一定要爭(zhēng)取達(dá)到完全緩解或部分緩解，還要避免不必要的治療、以防止和減少遠(yuǎn)期毒性或骨髓抑制。常用的化療方案有COP、COPP、CHOP方案。

表 29－4 CHOP方案

注：休息2周重復(fù)用藥、每3周1個(gè)周期。

表 29－5 COPP方案

　�。�2)中度惡性淋巴瘤的治療：可占NHL的60％，在西方國家大部分為B細(xì)胞來源，但可有20％為T細(xì)胞來源，這些病人有時(shí)被稱之為“周圍T細(xì)胞淋巴瘤”。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，影響進(jìn)展性NHL預(yù)后的重要因素有：病人的一般情況，腫塊是否超過10cm，多處結(jié)外器官受侵、B癥狀等。年齡也是影響預(yù)后的因素，可能與對(duì)治療的耐受性有關(guān)。對(duì)中度惡性的非何杰金淋巴瘤的治療目前意見比較一致�？蛇x用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全緩解率在50％～80％。對(duì)于彌漫性組織細(xì)胞型，CHOP、COMA或COMLA方案的療效較好。

表　 29－6 COMLA方案（Sweet,1980)

注：Ara-C即阿糖胞苷，CF即四氫葉酸鈣。

　　(3)高度惡性淋巴瘤的治療：這組病人的治療相當(dāng)困難，化學(xué)治療對(duì)兒童病人療效較好，有效率可達(dá)85％～95％，但多在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。免疫母細(xì)胞淋巴瘤是一預(yù)后差的亞型，好發(fā)于兒童及年輕人，中位年齡為24．5歲，男女之比可高達(dá)2．5～5：1。淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤縱隔侵犯發(fā)生率高達(dá)42％，最后約50％轉(zhuǎn)為白血病。目前常采用與急性白血病相似的方案來治療此病，即積極的誘導(dǎo)治療、鞏固治療、早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防以及長(zhǎng)期維持治療。

　　小無裂細(xì)胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小無裂細(xì)胞比彌漫型大細(xì)胞淋巴瘤更少見，較好的化療方案為COM和COMP方案。

　　(四)放射治療

　　1．何杰金氏病的放射治療

　　放射治療原則除根據(jù)分期而定外，還要考慮病變的部位、病理、年齡等因素。若ⅠA病人病灶位于右上頸，因膈下侵犯機(jī)會(huì)較少，可單用斗篷野；如病灶位于左頸，因膈下侵犯多見，故照射范圍除斗篷野外，至少還要包括腹主動(dòng)脈旁和脾臟。又如在ⅠB、ⅡB中，如病理屬于混合細(xì)胞型或淋巴細(xì)胞缺乏型，則在用全淋巴區(qū)照射后最好加用化療。對(duì)于年齡小于10歲或大于60歲的病人，因?qū)Ψ派淠褪懿�，放射野不宜太大，一般多采用局部照射�?P>　　(1)腫瘤根治劑量：上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院采用的腫瘤根治劑量是45Gy／6周；對(duì)腫瘤較大、退縮慢，可把局部劑量提高到50Gy左右。

　　(2)預(yù)防照射：十多年來根據(jù)Rosenberg-Kaplan假設(shè)認(rèn)為腫瘤是單中心發(fā)生的，主要沿鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此放射治療不僅要包括臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤的區(qū)域，而且要對(duì)鄰近部位淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行預(yù)防照射，這種觀點(diǎn)的改變，使何杰金氏病的治療效果有了顯著的提高。

　　(3)放射線的選擇：目前多采用⁶⁰Co或4～8MeVX線。

　　2．非何杰金氏淋巴瘤的放射治療

　　(1)腫瘤的根治劑量及放療原則：非何杰金氏淋巴瘤的最適劑量，不像何杰金氏病那樣明確，諸多的臨床報(bào)道所采用的劑量亦很不統(tǒng)一。對(duì)于彌漫型非何杰金氏淋巴瘤，可給予40～50Gy／5～6周，對(duì)于濾泡型可以酌減，尤其原發(fā)于淺表淋巴結(jié)。但對(duì)于彌漫型組織細(xì)胞型，因?qū)Ψ派洳幻舾�，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)，局部控制量應(yīng)50～60Gy。若巨大腫塊或照射后殘留，局部追加劑量5～10Gy。對(duì)于原發(fā)于頭頸部的可給予45～55Gy。

　　(2)結(jié)內(nèi)型非何杰金氏淋巴瘤的放射治療：根據(jù)組織學(xué)上的預(yù)后好差和分期不同，其放療原則為：①預(yù)后好I、Ⅱ期：大多采用單純放療，主張采用累及野照射，不一定采用擴(kuò)大野照射。②預(yù)后好，Ⅲ、Ⅳ期：大多采用化療。若治療前病灶大于7～10cm或化療后病灶不能全消的患者，可以加用局部放療。③預(yù)后差，I、Ⅱ期：采用強(qiáng)烈聯(lián)合化療加累及野照射，放療后再加聯(lián)合化療。④預(yù)后差，Ⅲ、Ⅳ期：本型淋巴瘤發(fā)展較快，故應(yīng)早期用強(qiáng)烈化療，病灶若不易全消，可以再補(bǔ)充局部放療。

　　(3)結(jié)外型非何杰金氏淋巴瘤的放射治療：原發(fā)于咽淋巴環(huán)的早期病例可用放射治療來控制，放射治療應(yīng)包括整個(gè)咽淋巴環(huán)及頸淋巴結(jié)，一般給予腫瘤量40～60Gy，原發(fā)于鼻腔的病灶，照射野包括鼻腔及受侵犯的副鼻竇，預(yù)防照射鼻咽，以鼻前野為主野，二耳前野為副野，腫瘤根治劑量為55Gy／5～6周，預(yù)防劑量為40～45Gy；原發(fā)于上頜竇的病灶，設(shè)野同上頜竇癌，較上領(lǐng)竇癌照射范圍大些，腫瘤根治量55Gy／5～6周，放療后不作手術(shù)治療，腹腔原發(fā)性惡性淋巴瘤的單純放射治療效果較差，多與手術(shù)或化療聯(lián)合應(yīng)用。放射治療技術(shù)因病變部位而異，可行全腹腔照射、局部區(qū)域性照射及腫瘤區(qū)照射。其適應(yīng)癥為：①根治性手術(shù)，腫瘤侵犯漿膜或有區(qū)域淋巴結(jié)受累。②根治性手術(shù)，為多中心病灶，或腫塊直徑＞7cm。③切緣有腫瘤或有周圍臟器的直接侵犯。④術(shù)后局部復(fù)發(fā)。其放射劑量，大多數(shù)作者認(rèn)為在25Gy～50Gy，而以35Gy以上較好。預(yù)防量一般要在30Gy以上，治療量一般要在40Gy以上，劑量過低，達(dá)不到預(yù)防和治療作用。

【病因?qū)W】　返回

　　惡性淋巴瘤的病因至今尚未完全闡明。但有如下相關(guān)因素：①EB病毒感染；②免疫缺陷是高危人群；③電離輻射也可引起本病的發(fā)生；④遺傳因素與本病的病因關(guān)系也有報(bào)道。有時(shí)可見明顯的家族聚集性。

【病理改變】　返回

　　惡性淋巴瘤在病理學(xué)上分成何杰金氏病和非何杰金氏病兩大類，根據(jù)瘤細(xì)胞大小、形態(tài)和分布方式可進(jìn)一步分成不同類型。

　　(一)何杰金氏病(HD) HD是一種特殊類型的惡性淋巴瘤，組織學(xué)診斷主要依靠在多形性炎癥浸潤(rùn)背景上找到特征性R-S細(xì)胞。1965年，Rye國際會(huì)議確定分為四型：

　　1．淋巴細(xì)胞為主型(LP)HD2以中、小淋巴細(xì)胞增生為主，有時(shí)以組織細(xì)胞增生為主；典型R-S細(xì)胞不易找到。但常存在較多L-H細(xì)胞。

　　2．結(jié)節(jié)硬化型(NS)HD：以雙折光寬膠原纖維束，將存在腔隙型R-S細(xì)胞的淋巴組織分隔成大小不一結(jié)節(jié)為特征，典型R-S細(xì)胞罕見。

　　3．混合細(xì)胞型(MC)HD：典型R-S細(xì)胞和H細(xì)胞多，炎性細(xì)胞明顯多形性，伴血管增生和纖維化。

　　4．淋巴細(xì)胞消減型(LD)HD：除存在典型R-S細(xì)胞外，還可出現(xiàn)許多多形性R-S細(xì)胞(網(wǎng)狀細(xì)胞型)或彌漫性非雙折光纖維組織增生，反應(yīng)性炎性細(xì)胞顯著減少。

　　(二)非何杰金氏淋巴瘤(NHL) 我國在1985年成都會(huì)議上，根據(jù)國內(nèi)NHL特點(diǎn)，參照了國際工作分類，擬定了自己的工作分類，見表29-l。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　(一)惡性淋巴瘤的主要癥狀或體征是淺表淋巴結(jié)無痛性腫大。何杰金氏病通常有頸或鎖骨上淋巴結(jié)受累，NHL除橫膈上、下淋巴結(jié)受累外，經(jīng)仔細(xì)臨床檢查可發(fā)現(xiàn)其他淋巴樣組織部位如滑車、眼窩淋巴結(jié)和韋氏環(huán)受侵。

　　(二)可有發(fā)熱、盜汗或體重減輕等癥狀。

　　(三)皮癢在何杰金病較NHL多見，通常用抗組織胺藥物治療無效。

　　(四)何杰金病病人偶而發(fā)生飲酒后疼痛，疼痛部位局限于受累區(qū)域。

　　(五)除淋巴結(jié)腫大外，體檢尚可發(fā)現(xiàn)脾腫大。且脾大的病人常并有肝腫大。晚期病人因縱隔淋巴結(jié)腫大可出現(xiàn)上腔靜脈受阻。

【預(yù)后】　返回

　　(一)惡性淋巴瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn)

　　1．完全緩解(CR)：腫瘤完全消失達(dá)一個(gè)月以上。

　　2．部分緩解(PR)：腫瘤兩個(gè)最大直徑的乘積縮小50％以上，其他病灶無增大，并且維持一個(gè)月以上。

　　3．無變化(NC)：腫瘤兩個(gè)最大直徑的乘積縮小不足50％，或大小無明顯變化。

　　4．惡化(PD)：腫瘤增大超過25％以上或有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。

　　(二)惡性淋巴瘤的近期療效

　　絕大部分惡性淋巴瘤的病人經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委煻伎色@得近期緩解。HD的近期緩解率高于NHL。Ⅰ～Ⅱ期的HD近期緩解率高達(dá)95％以上；NHL經(jīng)詳細(xì)檢查分型，認(rèn)真分期和選擇適宜的治療方案也可獲得80％左右的近期緩解。

　　(三)惡性淋巴瘤的遠(yuǎn)期療效

　　HD的Ⅰ～Ⅱ期病人的5年生存率已達(dá)95％以上，Ⅲ～Ⅳ期病人5年生存率也可達(dá)90％左右；NHI較晚期病例的治療雖然比較困難，其5年生存率也達(dá)到了80％。因此對(duì)早期的淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型的HD，低惡度的NHL要力爭(zhēng)治愈這些病例。對(duì)較晚期的惡性程度較高的惡性淋巴瘤要爭(zhēng)取提高5年生存率。

　　(四)影響預(yù)后的因素

　　1．年齡：何杰金氏病患者小于50歲比大于50歲生存率高，非何杰金淋巴瘤兒童和老年患者預(yù)后一般比年齡在20～50歲者差。

　　2．性別：在何杰金氏病患者中，女性治療后生存率較高，而在非何杰金淋巴瘤中，男女預(yù)后無多大差別。

　　3．病理：何杰金氏病患者中，以淋巴細(xì)胞為主型預(yù)后最好，5年生存率為94．3％，結(jié)節(jié)硬化型和混合細(xì)胞型次之，而以淋巴細(xì)胞削減型預(yù)后最差，5年生存率僅27．4％。非何杰金淋巴瘤中，濾泡型淋巴細(xì)胞分化好，6年生存率為61％；彌漫型淋巴細(xì)胞分化差，6年生存率為42％；淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤，4年生存率為30％。

　　4．分期：何杰金氏病患者，Ⅰ期5年生存率為92．5％，Ⅱ期為86．3％，Ⅲ期為69.5％，EF期為31．9％。

　　5．全身癥狀：伴有全身癥狀的何杰金氏病患者預(yù)后比無全身癥狀者差，而對(duì)非何杰金淋巴瘤，全身癥狀對(duì)預(yù)后的影響較小。