遺傳藥理學(xué)是研究藥物效應(yīng)的遺傳變異。在正常個(gè)體間，藥物代謝酶的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如米氏常數(shù)Km，反應(yīng)最大速率Vmax)存有很大差異。至于在體內(nèi)試驗(yàn)所測量到的藥物消除速率，可因所研究的藥物和人群的不同，其差異可自4倍至多達(dá)40倍以上。大量的孿生子女和家族的研究已經(jīng)顯示遺傳因素是造成高度個(gè)體間差異的主要因素。
遺傳藥理學(xué)具有生物學(xué)的意義及臨床的結(jié)果。當(dāng)開寫處方時(shí)，醫(yī)生必須考慮，不同的病人清除藥物的固有能力是不同的。一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量，更頻繁地給藥；而對一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)，這對于那些安全范圍較窄的藥物尤其重要。
許多環(huán)境和發(fā)育中的因素彼此相互作用，再隨同遺傳因素去影響藥物的效應(yīng)(圖301-1)，例如年齡的增長影響其他許多因素，因而使藥物處置過程復(fù)雜化。
圖301-1 遺傳的，環(huán)境的和發(fā)育的因素相互作用，引起藥物效應(yīng)的差異
藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異
乙�；饔谩〈蠹s50%的美國人口中肝臟N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性低。這些人(慢乙酰化者)在代謝需經(jīng)乙�；磻�(yīng)的藥物時(shí)需花較長的時(shí)間，因而對這些藥物更易引起不良反應(yīng)(如異煙肼引起周圍神經(jīng)炎，肼屈嗪和普魯卡因胺引起紅斑樣狼瘡，苯乙肼引起鎮(zhèn)靜和惡心)。
在其余的人群中，乙�；磻�(yīng)是快的，與慢乙�；呦啾容^，這些人對經(jīng)乙�；x的藥物需要用較大的劑量或較多次數(shù)的給藥，以獲得所期望的治療效應(yīng)。這些人由于乙酰肼屈嗪在體內(nèi)積聚，更易發(fā)生肝臟毒性。
水解作用 血漿假性膽堿酯酶缺乏的人(約1:1500)對琥珀膽堿滅活能力減弱。當(dāng)應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，可以引起呼吸肌麻痹時(shí)間延長。持久的呼吸暫停，就需要進(jìn)行機(jī)械通氣，直到該藥物能被其他代謝途徑消除為止。
氧化作用 在北美和歐洲白種人中約有5%～10%表現(xiàn)出對異喹胍氧化性生物轉(zhuǎn)化能力減弱。如果這些人服用異喹胍治療高血壓，就會(huì)增加中毒危險(xiǎn)(如直立性低血壓)。降低藥物的羥化作用可引起異常大的治療效應(yīng)(如用美托洛爾或噻嗚洛爾時(shí)出現(xiàn)高度的β受體阻斷作用)，也可增加毒性(如用去甲替林或苯妥英時(shí)出現(xiàn)過度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制)。明顯受這種降低羥化代謝影響的其他藥物有某些抗心律失常藥(如恩卡尼，氟卡尼)，三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林，地昔帕明)，和鎮(zhèn)咳藥(右美沙芬)。www.med126.com
在北美約有4%的白種人代謝美芬妥英緩慢，該藥的主要不良反應(yīng)，暫時(shí)性鎮(zhèn)靜的發(fā)生將增加。這些人在某種程度上對像代謝美芬妥英一樣的酶參與的其他藥物的代謝活性可能增加，這些藥物有甲苯比妥(抗驚厥藥)，氯胍(抗瘧藥)，還可能有地西泮(抗焦慮藥)。
約占日本人，中國人和其他亞洲人群中的50%缺乏一種涉及乙醇代謝的酶，稱之為乙醛脫氫酶-2。這些人飲用乙醇后能導(dǎo)致血中乙醛明顯升高，并出現(xiàn)不良反應(yīng)(如面部潮紅，心率增快，出汗，肌無力)。乙醛增高能導(dǎo)致兒茶酚胺介導(dǎo)的伴有欣快的血管擴(kuò)張以及營養(yǎng)障礙癥狀。
約占日本人，中國人和其他亞洲人群的85%；英國人的5%～10%；法國人的9%～14%及瑞士人的20%，這些人群中乙醇脫氫酶(乙醇代謝的另一種酶)所起作用約比通常的快5倍，這樣的人飲用乙醇后能導(dǎo)致乙醛積累，引起廣泛的血管擴(kuò)張，面部潮紅，以及代償性心動(dòng)過速。
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏 G6PD在紅細(xì)胞還原反應(yīng)中起著重要作用，該反應(yīng)對維持紅細(xì)胞完整性是必不可少的�；加蠫6PD缺乏的病人(包括約10%的黑種人)，當(dāng)給予氧化性藥物如抗瘧藥(氯喹，帕馬喹，伯氨喹)，阿司匹林，丙磺舒或維生素K時(shí)可增加發(fā)生溶血性貧血的危險(xiǎn)。
谷胱甘肽合成酶缺乏 患有紅細(xì)胞谷胱甘肽合成酶缺乏的病人(和G6PD缺乏一樣，但更稀少)，應(yīng)用氧化性藥物可引起溶血性貧血。在肝細(xì)胞中谷胱甘肽合成酶水平低的病人服用某些藥物如對乙酰氨基酚和呋喃妥因后有增加肝臟損害的危險(xiǎn)。
藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)差異
華法林活性降低 某些個(gè)體在應(yīng)用治療量的華法林后表現(xiàn)出非常低的抗凝血活性，要產(chǎn)生期望的藥理效應(yīng)劑量要高達(dá)正常量的20倍。這些病例對華法林生物轉(zhuǎn)化作用并無異常；這種降低活性可能是由于由遺傳控制的華法林和其受體相結(jié)合的親和力降低所致。
惡性高熱 這種紊亂來自于并用去極化肌松藥(通常為琥珀膽堿)和強(qiáng)的揮發(fā)性全身麻醉藥(最常見為氟烷，還有異氟烷和七氟烷)引起的高代謝反應(yīng)，出現(xiàn)威脅生命的體溫升高，這種合并應(yīng)用產(chǎn)生的效應(yīng)類似于某些患有肌肉營養(yǎng)不良或肌強(qiáng)直病人的反應(yīng)。
受惡性高熱影響的病人約為1:20000，對這種疾患的易感性是由常染色體顯性的病人經(jīng)遺傳而獲得的。編碼在斯里蘭卡肉桂堿受體(鈣釋放通道)的基因變異可能引起這種疾患。這種機(jī)制看來和氟烷引起骨骼肌肌漿網(wǎng)中鈣活性增強(qiáng)有關(guān)。敏感病人骨骼肌組織對鈣呈現(xiàn)高反應(yīng)性。其結(jié)果是，鈣引起的生化反應(yīng)加速了，引起了劇烈的肌肉收縮和代謝率加快。
惡性高熱可以發(fā)生在麻醉期和手術(shù)后的早期。臨床表現(xiàn)不一，依所用的藥物以及病人的敏感性而異。肌肉強(qiáng)直通常是最早的體征，接著出現(xiàn)心動(dòng)過速，其他的心律失常，酸中毒，休克和高熱。高血鉀癥，呼吸性和代謝性酸中毒，低鈣血癥，肌酸激酶升高，肌球蛋白血癥和凝血障礙(特別是彌散性血管內(nèi)凝血)也能發(fā)生。
死亡率在發(fā)達(dá)國家約為7%，要降低發(fā)病率和死亡率需要早期診斷和及時(shí)治療。咖啡因-氟烷體外收縮試驗(yàn)是對惡性高熱具有特異性診斷價(jià)值，但該試驗(yàn)僅在北美幾個(gè)中心中使用。肌肉活檢以及升高的縮膽囊素水平可用于鑒別易患本病的家庭成員。癥狀發(fā)生后必須立即靜注丹曲林納(開始時(shí)用2.5mg/kg)治療。盡快中止手術(shù)和麻醉。糾正治療包括代謝性酸中毒的處理，體內(nèi)及體表的降溫和通風(fēng)等。
