據(jù)認為Ⅳ型反應起重要作用的臨床疾病有接觸性皮炎，超敏反應性肺炎，同種移植物排斥，細胞內(nèi)病原體所致肉芽腫病，某些類型藥物過敏，甲狀腺炎以及狂犬病疫苗接種后發(fā)生的腦脊髓炎。上述后兩種狀況系在動物模型上證實，在人類疾病則是依據(jù)甲狀腺和腦的炎性滲出物中出現(xiàn)淋巴細胞得到證實的。
診斷
當炎癥反應表現(xiàn)為血管周圍淋巴細胞和巨噬細胞浸潤的組織學特征時，可懷疑為Ⅳ型反應。遲發(fā)型超敏皮膚試驗(參見第147節(jié)T細胞缺陷試驗的討論)和斑貼試驗是測試遲發(fā)型超敏反應最穩(wěn)定可行的方法。
為防止接觸性皮炎加重，斑貼試驗需在皮炎消退后進行。將可疑變應原(適當濃度)涂敷于皮膚上，其上覆蓋一不吸收的粘性斑片，留置48小時。若較早出現(xiàn)燒灼感和癢感，則將斑片揭去。陽性反應為出現(xiàn)紅斑和一定程度的硬結(jié)，偶有水泡形成。由于有時直至揭去斑片后才出現(xiàn)反應，故局部需在72小時和96小時再觀察。
藥物超敏反應
藥物疹將于第118節(jié)討論。這里討論經(jīng)口和非經(jīng)口給藥后發(fā)生的其他超敏反應。接觸性皮炎，即于局部用藥后產(chǎn)生的細胞(遲發(fā)型，Ⅳ型)超敏反應將于第111節(jié)討論；與免疫機制無關的藥物反應則將于第302節(jié)討論。對供血成分的變應性反應見第129節(jié)變應性反應。
在將某一個反應歸因于一種藥物之前，需知安慰劑也能引起不良反應，甚至有客觀體征，如皮疹。然而，真正的藥物反應卻構(gòu)成為一個主要的醫(yī)學問題。因此要探討那些最可能的不良反應可參考有關特殊藥物的文獻。
在過量用藥的場合，毒性效應的產(chǎn)生與體內(nèi)藥物總量直接相關，只要劑量夠大，任何病人均可出現(xiàn)反應。用藥劑量和頻度的錯誤可致絕對過量。相對過量則可見于因肝腎疾病不能正常代謝和排泄藥物的病人。
在藥物不能耐受時，初次用藥即可產(chǎn)生不良反應。反應可以是一般劑量較大時會出現(xiàn)的毒性反應或可以是普通的輕度副作用(如抗組胺的鎮(zhèn)靜作用)的加重；也可以是獨特的反應即初次用藥所發(fā)生的副反應是藥理上未估計到的。經(jīng)鑒定由遺傳決定的酶缺陷有關的藥物反應其數(shù)量正日漸增加(例如，G6PD酶缺陷的病人在用某些藥物治療時可發(fā)生溶血性貧血；琥珀膽堿性呼吸停止；異煙肼性周圍神經(jīng)�。簠⒁姷�302節(jié)藥物副反應)。
多數(shù)毒性反應和特應體質(zhì)反應與變態(tài)反應明顯不同，因而不會發(fā)生混淆。但也有個別例外，由具有直接釋放組胺作用的藥物(如放射造影劑，阿片制劑，戊烷脒，多粘菌素B)引起的毒性和特應體質(zhì)反應，可表現(xiàn)為蕁麻疹甚至過敏樣反應。溶血性貧血可以是變應性的(如青霉素所致)或由于G6PD酶缺乏。藥物熱可以是變應性，毒性(如苯丙胺，反苯環(huán)內(nèi)胺所致者)或藥理性的(如還原尿睪酮所致)。
藥物變應性反應的特征 一種IgE介導的反應僅出現(xiàn)于病人一次或多次接觸藥物(不一定是為治療)后，在并無其他情況下發(fā)生的。一旦發(fā)生了超敏反應，則以遠低于治療量，通常也低于可致特應體質(zhì)反應的劑量，即可引起反應。所表現(xiàn)的癥狀和體征就是其臨床特點。在治療過程中出現(xiàn)皮疹(尤其是蕁麻疹)，血清病樣綜合征，意外發(fā)熱，過敏反應以及嗜酸粒細胞增多的肺浸潤，幾乎總是超敏性所致；有些貧血，血小板減少或粒性白細胞缺乏的病例可能也是如此。較少見的是在反復接觸藥物(磺胺，碘化物，青霉素)后發(fā)生脈管炎；有報道因接觸甲氧苯青霉素而發(fā)生間質(zhì)性腎炎，接觸氟烷發(fā)生肝損害的情況，與特異性超敏反應的發(fā)生甚相吻合。
最嚴重的藥物超敏反應是過敏反應。然而最常見的藥物反應是移動性皮疹，同樣其病因也不清楚。發(fā)熱和蕁麻疹反應也是藥物超敏反應較常見的后果，當應用動物血清時，血清病是其并發(fā)癥，但今天動物血清已很少應用。發(fā)病機制未知的嚴重血清病樣綜合征可以無高濃度的循環(huán)IgG抗體，但通常與IgE抗體有關，特別見于青霉素治療時。
藥物超敏反應的機制
蛋白質(zhì)和大分子量的多肽類藥物可直接通過免疫機制刺激特異性抗體生成。分子量3500左右的胰高血糖素可能是具有潛在抗原性的最小分子。多數(shù)藥物分子的分子量均很小，因而單獨不能起抗原的作用。然而，藥物作為半抗原可共價結(jié)合于蛋白質(zhì)，所形成的偶合物就能刺激生成對該藥物特異的抗體。藥物或其代謝物的一種必須能與蛋白質(zhì)起化學反應。但常見的血清蛋白與許多藥物發(fā)生的結(jié)合脆弱得多且抗原性不夠強。
迄今只有對芐青霉素的特異性免疫反應得到了確定。該藥并不能與組織或血清蛋白質(zhì)牢固地結(jié)合形成抗原性復合物，但其主要降解產(chǎn)物芐青霉烯酸能與組織蛋白質(zhì)結(jié)合形成芐青霉素噻唑(BPO)，此即青霉素的主要抗原決定簇。還有幾種次要抗原決定簇形成，其量相對較小，形成機制不明。超敏反應(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)常參與BPO決定簇的反應。針對BPO決定簇的IgE抗體在給予青霉素后引起蕁麻疹，而針對次要決定簇的IgE抗體在一些病人引起過敏反應和蕁麻疹。此外，已證實IgG抗體是針對主要決定簇而非對次要決定簇的。IgG對BPO似乎起"封閉抗體"的作用，能減輕或防止對BPO發(fā)生反應；至于缺乏針對次要決定簇的IgG封閉抗體似可解釋次要決定簇具有引發(fā)過敏反應的能力。
所有的半合成青霉素(如羥氨芐青霉素，羧芐青霉素，羧噻吩青霉素)均與青霉素有交叉反應，因而青霉素過敏的病人經(jīng)常對半合成青霉素也有反應。對頭孢菌素也有交叉反應，但程度較輕。若病人有對青霉素嚴重反應(如過敏反應)病史，則開始用頭孢菌素治療時必須極其小心。
血液方面的抗體介導(細胞毒型Ⅱ型)藥物反應可通過以下三種機制之一而發(fā)生：在青霉素引發(fā)的貧血，抗體與牢固地結(jié)合于紅細胞膜上的半抗原起反應，使紅細胞凝集和破壞增加。在波芬及奎尼丁引發(fā)的血小板減少癥(參見第133節(jié)血小板減少癥)，藥物與其特異抗體形成可溶性復合物，與近旁的血小板(所謂"無辜的旁立者"靶細胞)起反應并激活補體，補體單獨留在血小板膜上而引致細胞溶解。在其他溶血性貧血，藥物(如甲基多巴)使紅細胞表面發(fā)生化學變化，從而暴露出一種抗原，該抗原引致自身抗體生成并與之發(fā)生反應。通常此抗體為Rh特異性。
診斷
毒性-特應體質(zhì)性反應和過敏反應其表現(xiàn)形式或出現(xiàn)時間相當特殊，故通常易于查出肇事藥物。血清病型的反應常由青霉素所致，偶可由磺胺類，肼苯噠嗪，磺酰脲或噻嗪類引起。光敏感性為氯丙嗪，肥皂內(nèi)的某些防腐劑，磺胺類，補骨脂內(nèi)酯，脫甲氯四環(huán)素和灰黃霉素所特有。除非絕對必要，所有藥物均需停用。如懷疑藥物性發(fā)熱時，應停用那些最可能的藥物(如別嘌呤醇，青霉素，異煙肼，磺胺類，巴比妥類，奎尼丁)。停藥后48小時內(nèi)退熱說明為該藥所致。若發(fā)熱伴有粒性白細胞減少，則更像是藥物毒性而非藥物變應性，問題也更嚴重(參見第135節(jié))。醫(yī)學全在線www.med126.com
藥物的變應性肺反應通常為滲出性反應，伴有嗜酸粒細胞增多，可由金鹽，青霉素，磺胺類等引起。呋喃妥因是急性肺滲出性反應最常見的一個原因。此反應可能為變應性，但通常無嗜酸粒細胞增多。
藥物性肝反應可主要為瘀膽性(最常為吩噻嗪和無味紅霉素所致)或肝細胞性(別嘌呤醇，妥因類，金鹽，異煙肼，磺胺類，丙戊酸等所致)。變應性腎反應通常為間質(zhì)性腎炎，常由甲氧苯青霉素所致；其他抗菌藥和甲腈咪胺也有可能。
有幾種藥物，通常是肼苯噠嗪和普魯卡因酰胺，可引起類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡的綜合征。綜合征伴有抗核抗體試驗陽性，相對良性，不侵犯腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。青霉胺能引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫反應，最值得注意的是重癥肌無力。
任何藥物超敏反應均可用激發(fā)試驗即再次給予該藥物予以確診。但此法有危險性，因而少用。
診斷特異性藥物超敏反應的實驗室試驗(如放射性變應原吸附試驗，組胺釋放試驗，嗜堿粒細胞或肥大細胞脫顆粒試驗，淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗)，或是不可靠，或是尚處于實驗階段。而用于診斷血液方面的藥物反應的試驗卻是例外(見上文Ⅱ型超敏反應中的診斷性試驗)。脫敏治療見下文。
測試速發(fā)型(IgE介導)超敏反應的皮膚試驗對診斷青霉素，酶類，異種血清，某種疫苗和多肽激素類的反應十分有用，但對多數(shù)藥物可靠性不高。BPO-多聚賴氨酸是一種有用的皮試試劑。次要決定簇還未被FDA同意作為青霉素過敏的皮試試劑。很幸運，幾乎所有的對次要決定簇過敏的病人均可與這些試劑起反應，1000u/ml的青霉素G可用于作皮試。先用挑刺法作皮膚試驗。若病人有嚴重暴發(fā)性反應史，初次皮試的試劑量需稀釋100倍。挑刺試劑陰性者可繼續(xù)作皮內(nèi)試驗。若皮膚試驗陽性，表示若用青霉素治療有發(fā)生過敏反應的危險。但皮膚試驗陰性并不排除發(fā)生嚴重反應的可能，只是表示危險很小而已。雖然尚未有青霉素皮膚試驗能使人重新發(fā)生敏感性的證據(jù)。在大多數(shù)情況下，在青霉素治療臨開始前需謹慎地給病人作試驗以排除青霉素變應性。皮膚試驗只是檢測IgE介導的反應，不能預測是否出現(xiàn)麻疹樣皮疹或溶血性貧血。對無特應性且先前未注射過馬血清的病人用異種血清治療前需首先用1:10稀釋液作挑刺試驗，若結(jié)果陰性，再用1:1000稀釋液0。02ml作皮內(nèi)試驗。若病人敏感，15分鐘內(nèi)將出現(xiàn)直徑＞0.5cm的風團。所有以前可能注射過血清(不論是否發(fā)生反應)以及有可疑變應性病史的人必須首先用1:1000稀釋液作試驗。皮膚試驗陰性表示不大可能發(fā)生過敏反應(IgE介導反應)，但不能預測隨后血清病的發(fā)生率。
治療
如果反應像是變應性，通常需停止肇事藥物，毒性反應則不同，通常減少劑量后可保持藥效而不引起藥物反應。停藥后幾天內(nèi)多數(shù)變應性反應會消失。治療通常僅限于鎮(zhèn)痛和止癢。血清病時的關節(jié)痛常可用阿司匹林或其他非類固醇抗炎藥控制。藥物性發(fā)熱，不癢的皮疹或器官系統(tǒng)輕度反應等情況不需治療。然而，如果病人為急性發(fā)熱，有多系統(tǒng)受累的體征，或伴有表皮剝脫性皮炎，則需采用強化糖皮質(zhì)激素治療(如每日口服40～80mg強的松)。關于治療特異性臨床反應的更多情況可參考本書中有關章節(jié)。
有時為了拯救生命，需持續(xù)使用一種藥物而無視變應性的出現(xiàn)，例如用青霉素治療細菌性心內(nèi)膜炎，即使出現(xiàn)麻疹樣皮疹，蕁麻疹或藥物性發(fā)熱仍可持續(xù)使用。蕁麻疹按以上介紹的方法治療，包括必要時用糖皮質(zhì)激素。
快速藥物脫敏采用于有過敏史，激發(fā)試驗陽性或皮膚試驗(對青霉素，胰島素，抗血清)陽性，但又必須治療而無變通方法時。作為實例，此處將介紹青霉素脫敏，異種血清的脫敏將在以下介紹。
青霉素脫敏 該脫敏最常用于治療患細菌性心內(nèi)膜炎而有變應性的病人。作青霉素脫敏需要有經(jīng)驗的醫(yī)生的協(xié)助。如果只有皮內(nèi)皮膚試驗陽性，首次劑量應是濃度為100u(或μg)/ml的青霉素50ml一袋，靜脈輸入。開始時需十分緩慢地輸入。若無癥狀出現(xiàn)，輸入速度可逐漸加快，在20～30分鐘內(nèi)輸完。然后反復以1000和10000u/ml的濃度輸入，直至輸完全部治療量。如有任何變應性癥狀出現(xiàn)，應減慢流速，并給病人適宜的藥物治療(見上文過敏反應)。靜脈脫敏較皮下或肌內(nèi)注射脫敏安全，因靜脈脫敏能控制所用藥物的劑量和速度�？诜撁粢渤Ｓ行�，首次劑量為100u(或μg)；以后每15分鐘將劑量加倍，如出現(xiàn)癥狀，經(jīng)用適宜的抗過敏藥可緩解。無論采用何種脫敏途徑，如青霉素挑刺試驗呈陽性，首次量需降低1000倍，但實際從未發(fā)生過此種情況。
異種血清的脫敏 如對異種血清的皮膚試驗陽性，發(fā)生過敏反應的危險性很高。若必須用血清治療，需首先脫敏。采用一系列稀釋后的低濃度試液作皮膚試驗，選擇引起弱或陰性反應的濃度作為脫敏的初次劑量。取0。1ml該試液注射于皮下或緩慢靜注。雖然這不是標準的方法，靜脈途徑與用于青霉素脫敏一樣，使臨床醫(yī)生能控制給藥的濃度和途徑。若在15分鐘內(nèi)無反應，以后每15分鐘加倍劑量，直至注射1ml不稀釋的血清。再次將此劑量肌注，若15分鐘無反應，則可注射全量。如果病人有反應，脫敏仍可謹慎地繼續(xù)進行，方法是減少劑量，同時給予抗組胺藥治療急性蕁麻疹，然后以較小的幅度逐漸增量。
